РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ, 2014, том 54, № 5, с. 453-465
РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ
УДК [57+61]::539.1.04:616-006:615.84:539.12.04:577.3:621.039.553.5:611.018.5:577.212.4
ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЕЙ ПУТЕМ ПРЕДИКЦИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ НА ОСНОВАНИИ РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ДНК КРОВИ
© 2014 г. С. Д. Иванов*, Л. И. Корытова
Российский научный центр радиологии и хирургических технологий МЗ РФ, Санкт-Петербург
Обзор исследований, выполненных на образцах опухолевых и неопухолевых тканей, свидетельствует о том, что маркерами радиочувствительности для предсказания ответа конкретного больного на планируемую лучевую терапию могут быть показатели апоптоза, профили молекулярного считывания информации с ДНК и определение полиморфизма одиночных нуклеотидов в геноме пациентов. К настоящему времени разработана технология оперативного и экономичного определения показателей для обоснованного применения лучевой терапии в эксперименте и радиологической практике путем оценки радиочувствительности ДНК крови.
Опухоли и неопухолевые ткани; эффективность лучевой терапии; эксперимент и клиника; маркеры предиктивного биотестирования радиочувствительности; апоптоз; ферроптоз.
БО1: 10.7868/80869803114050051
Определение радиочувствительности на всех ступенях структурной иерархии живых систем исходно является одной из ведущих проблем радиационной биологии, а в сфере клинической радиологии в течение более двух десятилетий оно представляется одним из путей решения практической задачи — персонализации применения лучевой терапии (ЛТ) [1]. Согласно данным литературы, до 40—60% онкологических больных в развитых странах могут получить ЛТ в процессе лечения [2, 3], больше чем любой химиотерапевтический препарат. Тестирование радиочувствительности конкретного пациента позволит уточнить возможности применения ЛТ как наиболее часто используемого органосохраняющего терапевтического средства в клинической онкологии, а также стимулировать развитие химиолучевой терапии. Предсказание результата лечения с учетом радиочувствительности позволит не только отобрать тех пациентов, которые адекватно способны реагировать на протокольную схему ЛТ, но также даст возможность воздержаться от нее в пользу проведения другой тактики лечения.
В отличие от прогностических маркеров, которые являются показателями развития опухолевого процесса при различных схемах лечения, пре-диктивные маркеры позволяют получить информацию о пользе для конкретного пациента
* Адресат для корреспонденции: 197758 С.-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 70, РНЦРХТ; факс: (812) 59667-05; e-mail: sergey.d.ivanov@mail.ru.
средств еще только планируемой терапии. Например, у больных раком молочной железы (РМЖ) статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов является предиктивным маркером для использования тамоксифена, а экспрессия ИБЯ-2/пеи или амплификация гена этого белка — для применения герцептина [4]. Определение предсказательных маркеров является одной из основ индивидуализации лечения. Задача такого биотестирования состоит в идентификации величины показателя, который способен помочь врачу принять решение о проведении той или иной схемы лечения. Вместе с тем в практической медицине способы определения маркеров должны быть достаточно надежными и оперативными, чтобы позволить вести мониторинг уже проводимой терапии, так как изменения метаболизма в организме больного, индукция радиорезистентности, гетерогенность популяции опухолевых клеток могут привести к снижению и даже потере эффективности исходно запланированного варианта лечения.
Поиск маркеров предикции для ЛТ развивался по ряду направлений, в том числе исходя из данных радиочувствительности собственно клеток опухолей [5], показателей, основанных на цитологических анализах, математическая обработка которых показала, что общий положительный результат лечения больных теоретически может быть достигнут, если дозы облучения изменялись с учетом радиочувствительности неопухолевых
клеток пациентов [6], а также данных известных клинических тестов [7]. Проведенный анализ 694 линий клеток человека показал, что in vitro опухолевые клетки в среднем более радиорезистентны по сравнению с неопухолевыми (ЛД50 составляют 2.29 и 1.57 Гр соответственно) [8]. Делящиеся клетки считались, в общем, более радиочувствительными, чем покоящиеся, но такая закономерность наблюдалась не во всех исследованиях [9]. К концу ХХ—началу XXI века стало ясно также, что тестам, основанным на результатах цитологического анализа, не достает чувствительности и специфичности. Например, миелосупрессия, как показатель радиочувствительности, будучи информативным предиктором при оценке эффективности комбинированной и адъювантной химиотерапии больных РМЖ, оказалась незначимым показателем при органосохраняющем лечении больных раком мочевого пузыря (РМП) [10—12]. Кроме того, результаты такого тестирования могли быть получены лишь после начала лечения больного. В перспективе более надежными, с более широким спектром применения и способными к лучшей стандартизации считались молекулярные тесты [13, 14].
В 2002 г. решение проблемы предиктивного тестирования радиочувствительности онкологических больных было представлено в виде проекта координации исследований этого направления Международным агентством по атомной энергии (МАГАТЭ) [15]. Когда возможности молекулярного тестирования уже не могли быть непризнанными, в 2005 г. МАГАТЭ организовало встречу в Амстердаме, чтобы придать этой проблеме международное звучание. В сообщении об этой встрече были выделены лишь некоторые из проведенных такого рода исследований, а также новые инициативные разработки, выполняющиеся в мире на банке образцов опухолей и неопухолевых тканей (НТ), которые могли представлять собой фундамент развития молекулярных маркеров для предсказания ответа пациента на возможную ЛТ [16]. Затем в 2006 г. был опубликован проект разработки генетических предикторов неблагоприятных эффектов ЛТ (GENE-PARE) [17]. Полагали, что в результате реализации этого проекта будет получена информация, которая позволит на основании генетических данных оптимизировать лечение с учетом индивидуальных особенностей больного. В 2008 г. в Колумбийском университете Нью-Йорка было организовано совещание "Предсказание индивидуальной радиочувствительности: технологии настоящего и будущего" [18]. Одной из задач этой встречи было обсуждение значения индивидуальной радиочувствитель-
ности для разработки предикторных показателей ранних и отдаленных последствий облучения, которое произошло в результате применения ЛТ, так как достаточно большим числом таких наблюдений располагали врачи-радиологи. В 2012 г. Национальный раковый институт США выделил даже специальный грант для разработки и внедрения молекулярного предиктивного показателя радиочувствительности, полагая, что "такой тест сможет произвести переворот в практике радиационной онкологии" [19]. Идентификация молекулярных маркеров предсказания ответа конкретного пациента на ЛТ становится центральной в этой области исследований.
В настоящее время решение о включении ЛТ в схему лечения онкологических больных с солидными новообразованиями принимается чаще всего на основании ряда клинико-патологиче-ских показателей [20], а также на интуитивном решении врача, зависящего от его личного опыта. Принятие в расчет результатов определения радиочувствительности клеток опухоли и организма при ЛТ больных носит эпизодический характер. Отсутствие оценки радиочувствительности вносит свой вклад в то, что среди больных, например РМЖ, в нашей стране лишь 25% получают ЛТ адекватно из всей группы пролеченных таким образом пациентов [13] в сравнении с 52%-й величиной успешного применения ЛТ в аналогичных ситуациях за рубежом [21]. Вместе с тем предпринимаются различные способы радиомодификации и даже полирадиомодификации уровня радиочувствительности опухолей [22]. В 2013 г. в Москве состоялась конференция "Радиобиологические основы лучевой терапии опухолей", на которой было запланировано специальное заседание, посвященное прогнозированию эффективности ЛТ и разработке новых подходов к индивидуальному планированию лечения [23].
В настоящем обзоре рассмотрены основные работы, осуществленные в этом направлении ведущими исследовательскими коллективами, хотя большинство из них пока еще не достигло поставленной цели, а также показаны возможные новые пути решения данной проблемы.
РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КЛЕТОК ОПУХОЛЕВЫХ И НЕОПУХОЛЕВЫХ ТКАНЕЙ
Результаты измерения радиочувствительно -сти, которые апробировались для предсказания эффективности ЛТ, в первую очередь можно сгруппировать следующим образом. Часть такого рода тестов была направлена на предсказание
чувствительности клеток самих опухолей, тогда как в других исследованиях пытались предсказать степени возможного повреждения неопухолевых тканей (НТ) организма опухоленосителя.
Ранее адекватным в эксперименте и клинике представлялось использование результатов микрокультивирования собственно опухолевых клеток для определения их чувствительности к терапевтическим воздействиям [24]. Однако было показано, что например число микроядер, как показатель радиочувствительности опухолевых клеток, имеет лишь тенденцию к увеличению при сопоставлении величины этого параметра с возрастанием степени ответа опухоли на примененную ЛТ [25]. Имеются данные, что показатель радиочувствительности ДНК культивируемых in vitro слущенных эпителиальных клеток из осадка мочи не является достоверными предиктором эффективности ЛТ больных РМП [12]. Недавно был разработан показатель радиочувствительности опухолевых клеток, основанный на измерении уровня экспрессии 10 генов, включающих определение ответа на повреждение ДНК, степень деацетилирования гистонов, длительность клеточного цикла, подавление апоптоза и скорость пролиферации, с последующим расчетом искомого параметра по уравнению линейной регрессии [26]. Этот показатель позволил предсказать патологические реакции в ответе на неоадъ-ювантную химиоЛТ у пациентов с колоректаль-ным р
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.