ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ БИОЛОГИИ, 2014, том 75, № 1, с. 3-24
УДК 577.2 + 577.152.34
ПЛАСТИЧНОСТЬ НЕРВНОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ У РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНИЗМОВ: РОЛЬ ПРОТЕАСОМ
© 2014 г. Ю. В. Люпина, А. Ш. Орлова, Н. Г. Горностаев, Я. Д. Карпова,
В. С. Михайлов, Н. П. Шарова
Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН 119334 Москва, ул. Вавилова, 26
e-mail: yulial@bk.ru Поступила в редакцию 28.05.2013 г.
Нервная и иммунная системы имеют много общего в организации и функционировании у различных многоклеточных организмов от насекомых до млекопитающих. Нервная и иммунная системы способны эффективно регулировать работу друг друга в зависимости от состояния организма посредством обмена информацией через малые молекулы, олигопептиды, цитокины и нейропепти-ды. Многие малые молекулы - трансмиттеры, сигнальные пептиды, их источники и рецепторы являются общими для нервной и иммунной систем. Формирование нервной и иммунной систем в онтогенезе и функционирование во взрослом организме находятся под контролем универсальной протеолитической убиквитин-протеасомной системы (УПС). УПС регулирует ключевые биохимические процессы в обеих системах, обеспечивая возникновение синаптических связей и синап-тическую пластичность и управляя иммунными реакциями организма. В обзоре рассматриваются молекулярные механизмы функционирования и взаимодействия нервной и иммунной систем у представителей беспозвоночных и позвоночных животных. Особое внимание уделяется УПС в реализации этих процессов.
Животные имеют две важные системы, способные к обучению и памяти: нервную и иммунную. Трудно определить главного в этой "связке", но очевидно, что выживание организма зависит от согласованной работы обеих систем. Клеточные и молекулярные элементы иммунной системы позвоночных способны распознавать то, что представляет опасность для центральной нервной системы (ЦНС), и соответствующим образом реагировать на присутствие того или иного агента: "пропустить" его в ЦНС или изолировать и уничтожить. Иммунная система контролирует статус ЦНС. У беспозвоночных и низших позвоночных мозг содержит большое количество макрофагов, уничтожающих патогенные и токсические факторы. Кроме того, в норме и при патологиях (повреждения, инфекции) нервной системы иммунные клетки крови или гемолимфы мигрируют к местам поражения и принимают участие в восстановлении поврежденного участка как у беспозвоночных, так и у позвоночных.
Нервная и иммунная системы имеют общие механизмы генной регуляции, сигналинга, межклеточных взаимодействий и надклеточной организации. Обе системы, иммунная и нервная, обеспечивают безопасное взаимодействие ор-
ганизма с постоянно меняющейся окружающей средой. Ранее считалось, что иммунная система взаимодействует с нервной системой только при патологических процессах, например при аутоиммунных заболеваниях или повреждении нервной системы (Hooper et al., 1998, 2001; Floris et al., 2004). Теперь известно, что обе системы внутри и между собой обмениваются информацией через общие трансмиттеры и сигнальные молекулы (Kerschensteiner et al., 2009; Захарова, 2010; Мельникова и др., 2012а). Нейроны и иммунные клетки образуют сходные межклеточные контакты - мембранные структуры, называемые синапсами, демонстрируют направленную миграцию и реагируют на внешние воздействия с высоким уровнем пластичности. Очень важным фактом является то, что нервная и иммунная системы используют схожий химический "язык": молекулы цитокинов, хемокинов, нейропеп-тидов, нейротрансмиттеров и нейротропинов (Camacho-Arroyo et al., 2009) и их рецепторы (Levite, 2008; Selmeczy et al., 2008), дополняя его специфическими для каждой системы молекулами и ко-рецепторами. Например, ингибирующий нейротрансмиттер в нервной системе - гамма аминомасляная кислота (GABA) выполняет роль
ингибитора и в иммунной системе. GABA секре-тируется антиген-презентирующими клетками, а также Т-клетками, и модулирует воспалительные реакции (Bhat et al., 2010). Нервная и иммунная системы имеют также особое свойство "памяти". Однажды активированные лимфоциты значительно быстрее и активнее отвечают на предъявление того же антигена. В случае нервной системы работает механизм долговременной потенциации -при повторной стимуляции нейроны отвечают в соответствии с прежним опытом, закрепленным в памяти. Все вышеизложенное позволяет предположить, что клетки иммунной и нервной систем на ранних этапах эволюции могли иметь общего предшественника (Kioussis, Pachnis, 2009). Эта гипотеза представляется интересной задачей для проверки инструментами биоинформатики.
Во всех живых клетках содержится множество разнообразных белков и пептидов, составляющих её протеом. Неслучайно представление о гомеос-тазе протеома, как о строго регулируемом балансе процессов синтеза и распада белковых клеточных компонентов, является центральным понятием в биологии клетки. Пионерские работы 50- и начала 60-х годов прошлого века показали, что синтез белков в клетке (трансляция) осуществляется рибосомами - сложными мультисубъединичными белковыми комплексами с использованием рибо-нуклиновой кислоты в качестве матрицы. Многочисленные факторы обеспечивают регуляцию процесса трансляции и упаковку вновь синтезированных белков в функциональные структуры. В то же время представления о механизме распада белков в клетке долгое время оставались на примитивном уровне. Предполагалось, что основные функции в деградации белков играют растворимые протеазы лизосом, которые рассматривались как единственные клеточные структуры, ответственные за протеолиз. Однако постепенно стали накапливаться наблюдения, которые противоречили такой упрощенной картине. Выяснилось, что распад белков является строго регулируемым процессом, и в клетке сосуществуют долгоживу-щие стабильные белки и быстрораспадающиеся белки, короткоживущие по сравнению со временем жизни клетки. Каким образом осуществляется выбор белков для протеолиза, долгое время оставалось неизвестным. Были обнаружены протеазы-кальпаины и их ингибитор кальпаста-тин, составляющие регуляторную кальпаиновую систему и зависящие от гомеостаза Ca2+ в клетках (Dayton et al.,1976; Бондарева, Немова, 2008; Лысенко и др., 2011). Настоящий прорыв в исследованиях распада белков произошел в начале 1980-х годов и связан с открытием протеасом -
специализированных мультисубъединичных белковых комплексов с многофункциональной про-теолитической активностью (трипсинподобной, химотрипсинподобной и каспазоподобной). Значение этого открытия было отмечено в 2004 г. присуждением Нобелевской премии первооткрывателям протеасом - А. Чехановеру (A. Ciechanover), А. Гершко (A. Hershko) и И. Роуз (I. Rose). Выяснялось, что именно протеасомы играют основную роль в гидролизе белков в клетке, в то время как лизосомы выполняют вспомогательную роль, специализируясь преимущественно на деградации крупных белковых агрегатов, эндосом и поврежденных митохондрий. Белки, предназначенные для деградации в протеасомах, как правило, маркируются специальной меткой - ковалентным присоединением убиквитина, полипептида из 76 аминокислотных остатков, или некоторых ему подобных небольших полипептидов, таких как SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier) и др. Уби-квитин или разветвленная цепочка из нескольких молекул убиквитина присоединяются к остаткам лизина в белке-мишени многочисленной системой ферментов убиквитинлигаз Е3 (Enzyme 3), каждая из которых специфична в отношении определенной группы белков-мишеней. Вспомогательную роль в убиквитинировании белков играют менее многочисленные факторы Е2 (Enzyme 2), которые связывают убиквитин, и уникальный фактор Е1 (Enzyme 1), который активирует уби-квитин. Дальнейшая судьба убиквитинированно-го белка зависит от структуры метки - размера цепочки полиубиквитина и от того, какие остатки лизина в молекуле убиквитина были использованы для формирования цепочки. Убиквитин-про-теасомная система (УПС) высоко специфична и избирательна за счет того, что построена по принципу иерархического усложнения. Фермент Е1 (в клетке он только один) запускает работу УПС, активируя молекулу убиквитина, и передает ее одному из ферментов семейства Е2 (их называют конъюгирующими). Затем в каскад реакций вступает третий участник - представитель семейства ЕЗ-лигаз, "сшивающих" ферментов. Он принимает убиквитин от Е2, соединяется с белком-субстратом и ковалентно пришивает к нему цепочку убиквитина. Если Е1 не имеет разновидностей, то семейство Е2 насчитывает 13 членов в клетке дрожжей Saccharomyces cerevisiae, а у млекопитающих - гораздо больше. В семействе Е3 сейчас известно более 100 разных лигаз. Структурные аберрации в ферменте Е1 (запускающем УПС) имеют, как правило, летальный эффект, мутации в ферментах Е2 и Е3 приводят к многочислен-
ным фенотипическим нарушениям. Белки, предназначенные для деградации и маркированные убиквитином, транспортируются в протеасомы, где связываются с эффекторными субъединицами регуляторных комплексов. Затем с белков удаляется полиубиквитиновая метка, и белки гидроли-зуются ферментативным аппаратом протеасом. Эффективное убиквитинирование поврежденных, денатурированных или инактивированных белков позволяет удалить из клетки потенциально токсичные или нефункциональные продукты и генерировать эпитопы для представления их совместно с адгезивными молекулами другим клеткам. Все этапы работы убиквитин-протеасомной системы от выбора белка-мишени до процессинга в протеасомах строго регулируются многочисленными факторами, чтобы надежно обеспечивать качество клеточного протеома (Hershko et al., 1983; Pickart, 2001; Glickman, Ciechanover, 2002; Kim et al., 2007). Важнейшие этапы развития многоклеточного организма и его нормальное функционирование зависят от правильной работы УПС. У млекопитающих до 90% клеточных белков (не только всех короткоживущих, но и большинства долгоживущих) подвергается гидролизу в протеа-сомах. Ингибирование протеасомной активности оказывает цитостатический эффект и в конечном итоге приводит к гибели клетки и всего многоклеточного организма. К настоящему времени твердо установлено, что УПС является универсальным механизмом дегра
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.