научная статья по теме ПЛАСТИЧНОСТЬ ТОРМОЗНЫХ СИНАПСОВ КАК ФАКТОР ДОЛГОВРЕМЕННЫХ МОДИФИКАЦИЙ Медицина и здравоохранение

Текст научной статьи на тему «ПЛАСТИЧНОСТЬ ТОРМОЗНЫХ СИНАПСОВ КАК ФАКТОР ДОЛГОВРЕМЕННЫХ МОДИФИКАЦИЙ»

НЕЙРОХИМИЯ, 2015, том 32, № 3, с. 181-191

= ОБЗОРЫ

УДК 612.822.3

ПЛАСТИЧНОСТЬ ТОРМОЗНЫХ СИНАПСОВ КАК ФАКТОР ДОЛГОВРЕМЕННЫХ МОДИФИКАЦИЙ

© 2015 г. И. В. Кудряшова*

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук, Москва

В работе анализируются современные представления о функциях ГАМКергического торможения в механизмах долговременной пластичности, лежащей в основе обучения и памяти. Изложены основные принципы организации тормозных входов и молекулярной композиции синапсов. Обсуждаются пресинаптические и постсинаптические механизмы, лежащие в основе модификаций ГАМКергиче-ских синапсов. Отличительной особенностью тормозных синапсов является так называемая "ионная пластичность". С точки зрения тематики данного обзора особый интерес представляет тот диапазон ионной пластичности, при котором достигается деполяризующее действие ГАМК. У взрослых животных такое явление наблюдается после высокочастотного раздражения синаптических входов. Основное внимание уделяется реакции растормаживания в гиппокампе в ответ на высокочастотное раздражение афферентных входов, применяемое для индукции LTP. Приводятся аргументы в пользу решающего значения эффекта растормаживания для более надежной консолидации долговременных модификаций, включая структурную пластичность.

Ключевые слова: ГАМКергические синапсы, растормаживание, долговременная пластичность, LTP, консолидация.

Б01: 10.7868/8102781331503005Х

В регуляции обработки информации и распространении сигнала в ЦНС тормозные синапсы занимают одну из ключевых позиций. Их функции связывают с самыми разными аспектами интегра-тивной деятельности. Прежде всего, это поддержание оптимального уровня нейронной активности. Тормозные синапсы ограничивают гиперактивацию, вовлекаются в генерацию нейронных осцилляций, обеспечивают синхронизацию всех участвующих в реакции нейронов, участвуют в латеральном торможении и контрастировании соотношения сигнал/шум [1]. На уровне отдельной клетки тормозные потенциалы ограничивают возможность генерации потенциала действия определенным интервалом времени, тем самым обеспечивая фильтрацию входных сигналов и частотно-временной паттерн выходного сигнала [2, 3]. Ряд фактов свидетельствует о принципиальной возможности участия тормозных синапсов в механизмах долговременной нейропластичности. Одновременно с этим тормозные интернейроны участвуют и в метаботропной регуляции клеточных функций. К наиболее известным относится модуляция пресинаптического высвобождения медиаторов.

* Адресат для корреспонденции: 117485, Москва, ул. Бутлерова, 5а; e-mail: iv_kudryashova@mail.ru.

ОСОБЕННОСТИ ТОРМОЗНОЙ ИННЕРВАЦИИ

Тормозные интернейроны представляют неоднородную группу, включающую несколько морфологически разных подтипов [4, 5]. Все они имеют хорошо развитые дендриты с большим числом ответвлений, но низкой плотностью ши-пиков. Большую площадь занимает также и область ветвления аксонов. Каждый аксон образует тысячи контактов с целой популяцией нейронов. Пресинаптические бутоны этих синапсов имеют разный размер и число синаптических везикул, некоторые из них содержат митохондрии. Одним из наиболее существенных признаков для классификации считается область иннервации постси-наптических нейронов. Разные типы тормозных интернейронов иннервируют сому и дендриты [4, 5], а также образуют аксо-аксональные контакты [4, 5]. От эффективности последних зависит возбудимость постсинаптического нейрона в целом, порог и длительность спайковых реакций [4, 6]. На пирамидных нейронах аксоны тормозных интернейронов чаще всего оканчиваются в области дендритного ствола, образуя множественные синапсы. Тормозные синапсы дендритного ствола шунтируют проведение возбуждения не менее эффективно, чем аксо-аксональные

контакты [7]. По некоторым данным, тормозные нейроны, могут иннервировать отдельные шипи-ки [8]. Такая структурно-функциональная организация предполагает возможность локальных изменений возбудимости мембраны в каждом отдельном компартменте [7]. Считается, что генерируемые тормозными синапсами дендритные потенциалы занимают важное место в интеграции поступающих по разным входам сигналов [2, 7, 9, 10]. Помимо непосредственной реакции тормозных нейронов на афферентный сигнал, импульсация, поступающая по возвратным кол-латералям от пирамидных нейронов, приводит к их повторной активации [11].

В гиппокампе различают до 12 типов интернейронов, иннервирующих разные компартмен-ты пирамидных клеток [4]. Тем не менее, около 90% всех тормозных входов к пирамидным нейронам поля СА1 оканчиваются на дендритах [12], причем результирующий баланс активации возбуждающих и тормозных входов может сильно различаться в разных участках дендритов одного и того же нейрона [2]. Коллатерали Шаффера образуют возбуждающие синапсы на пирамидных нейронах поля СА1, а также на корзинчатых интернейронах той же области. Тормозные синапсы корзинчатых интернейронов оканчиваются на дендритах и соме тех же пирамидных клеток. В пирамидных нейронах поля СА1 в ответ на стимуляцию коллатералей Шаффера регистрируется сложный постсинаптический потенциал, который состоит из первоначального ВПСП, на фоне которого развивается более поздний ТПСП. Существенно, что начало бисинаптического тормозного потенциала приходится на момент времени, когда моносинаптический ВПСП не достигает своего максимума, так что даже высокоэффективные возбуждающие входы не в состоянии гарантировать спайковой реакции пирамидных нейронов [13] и, следовательно, дальнейшего распространения сигнала. При хирургическом отсоединении коллатералей Шаффера нейроны поля СА1 начинают неизбирательно реагировать на все сигналы, поступающие по другим входам из энтори-нальной коры. Еще более сильному оттормажи-ванию подвергается возбуждение, поступающее из энторинальной коры в зубчатую фасцию. Такая организация делает тормозные входы главным управляющим фактором в регуляции прохождения сигнала.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

ГАМКЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ

Основным медиатором подавляющего большинства тормозных синапсов в ЦНС позвоночных животных является у-аминомасляная кислота (ГАМК). Принципы молекулярной организации пресинаптических функций ГАМКергических и

глутаматергических синапсов имеют много общего [14], за исключением участия специфических ферментов метаболизма ГАМК. За синтез ГАМК отвечает глутамат декарбоксилаза (GAD67 и GAD65). Эти изоформы различаются по активности и субклеточной локализации, кодируются разными участками генов и по-разному экспрес-сируются в процессе развития нервной системы. Основной синтез с участием GAD67 происходит преимущественно в соме, а GAD65, при необходимости, отвечает за дополнительный синтез ГАМК непосредственно в аксонных терминалях

[15]. К тому же, им приписывают разные функции. GAD67 связывают с тоническими влияниями ГАМКергических синапсов, наиболее существенными в период созревания синаптических контактов. GAD65, скорее всего, участвует в быстром пополнении доступного запаса медиатора при фазической реакции на поступающий сигнал [15]. Доставка медиатора в синаптические везикулы производится встроенными в мембрану синаптических везикул транспортерами VGAT, которые используют энергию электрохимического градиента Н+.

Показано, что терминали одного и того же аксона имеют разную вероятность выброса ГАМК

[16]. Регуляция пресинаптического высвобождения ГАМК имеет свои специфические особенности. Даже в отсутствие афферентной активации происходит спонтанная (асинхронная) секреция ГАМК. Соответственно, в постсинаптическом нейроне регистрируются спонтанные миниатюрные ТПСП. Интересно, что тоническая и фазиче-ская активность имеют некоторые различия в молекулярном обеспечении секреции. Такие различия обнаружены при исследовании участия синапсинов, синаптотагмина, VAMP4, пре-синаптических кальциевых каналов разного типа [17, 18]. Кроме того, в нейронах поля СА1, СА3 и зубчатой фасции регистрируется спонтанный ГАМКА-ток [19]. Авторы полагают, что источником такого рода тонических сигналов может быть высвобождаемый из астроцитов ГАМК [20, 21]. Тонический ГАМКА-ток представлен в нейронах разных структур мозга, зависит от активности транспортеров и влияет на входные характеристики нейронов [22, 23].

Из-за отсутствия метаболизирующих ГАМК ферментов, его удаление из зоны синаптического контакта осуществляется посредством захвата пресинаптическими окончаниями и клетками глии, а также диффузии в экстрасинаптическую область. Удаление ГАМК из внеклеточного пространства производится транспортерами, использующими энергию №+/С1- электрохимического градиента. Молекулы транспортеров непосредственно взаимодействуют с секреторным аппаратом и, помимо основной функции, обрат-

ный захват вносит существенный вклад в пополнение доступного запаса медиатора, особенно при частотной активации [24, 25].

В высших отделах мозга преобладает транспортер GAT-1 [24, 25]. Первое место по содержанию GAT-1 занимают пресинаптические терми-нали тормозных интернейронов, хотя и в разной степени в зависимости от их расположения в сети и морфологического типа, в поле СА1 максимальная плотность обнаруживается в области соматических окончаний. Соответственно, постси-наптические реакции одного и того же нейрона на стимуляцию разных тормозных входов в разной степени реагируют на блокаду транспорта ГАМК [26]. В любом случае блокада GAT-1 продляет реакцию на аппликацию ГАМК и частотное раздражение афферентных входов. В условиях блокады продлевается вызванный тормозный постсинаптический ток, при этом не меняется амплитуда и спад спонтанных миниатюрных ТПСП [27]. С другой стороны, при той же активности транспортеров длительность постсинапти-ческого тормозного потенциала зависит от уровня секреции ГАМК, кинетики постсинаптических рецепторов. Интересно, что высокое содержание GAT в гиппокампе, тем не менее, значительно уступает плотности глутаматных транспортеров. На этом основании было сделано предположение, что диффузия из зоны синаптического контакта вносит существенный вклад в тонические функции ГАМК, в

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком