DOI: 10.12731/wsd-2015-4-12
УДК 616.12-008.331.1-06:611.018.74-008.6-07:616.15
ПЛАЗМЕННЫЕ МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Зимницкая О.В., Петрова М.М., Каскаева Д.С.
Гипертоническая болезнь является значимой медико-социальной проблемой. Ключевым звеном патогенеза артериальной гипертензии является эндотелиальная дисфункция. В данном обзоре рассказывается об основных плазменных маркерах эндотелиальной дисфункции, которые еще не применяются в рутинной практике, но используются в научных исследованиях. Также рассказывается о копептине, который официально не является маркером эндотелиальной дисфункции. Мы предполагаем, что в дальнейшем копептин может стать одним из плазменных маркеров эндотелиальной дисфункции.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция; гипертоническая болезнь; фактор роста эндотелия сосудов; молекула адгезии эндотелия и тромбоцитов 1; копептин; вазопрессин.
PLASMA MАRKERS OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN HYPERTENSION (REvIEw)
Zimnitskaya O.v., Petrova M.M., Kaskaeva D.S.
Essential hypertension is a major medical and social problem. The key element of the arterial hypertension pathogenesis is endothelial dysfunction. This review are examined the main plasma markers of endothelial dysfunction, which have not yet been applied in routine practice, but are used in scientific research. Also describes the copeptin, which officially is not a marker of endothelial dysfunction. We assume that in the future copeptin may be one of the plasma markers of endothelial dysfunction.
Keywords: endothelial dysfunction; essential hypertension; vascular endothelial growth factor; platelet endothelial cell adhesion molecule 1; copeptin; vasopressin.
Введение
Гипертоническая болезнь (ГБ) в Российской Федерации (РФ) и во всем мире является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. По данным эпидемиологического исследования в рамках проекта ЭССЕ РФ 2012 установлено, что распространенность артериальной гипертонии (АГ) в РФ составляет 40%, что сопоставимо с распространенностью АГ в большинстве европейских стран (30-45%), но превышает распространенность АГ в США (29%) и Англии (30%) [1]. Ключевым звеном патогенеза АГ является эндотелиальная дисфункция (ЭД) [2, 3].
Эндотелий является эндокринным органом, состоящим из метаболически активных клеток, синтезирующих целый ряд биологически активных веществ (вазоконстрикторы, вазодилатато-ры, прокоагулянты, антикоагулянты, медиаторы воспаления и провоспаления, фибринолитики, антифибринолитические веще-
ства), которые поддерживают равновесие между такими взаимоисключающими процессами, как вазодилатация и вазоконстрик-ция, выработка провоспалительных и противовоспалительных факторов, усиление и подавление агрегации тромбоцитов. Пока баланс между этими противоборствующими силами сохраняется, эндотелий функционирует нормально [3, 4, 5, 6, 7, 8].
В нормально функционирующем эндотелии постоянно высвобождаются низкие уровни оксида азота (базальная секреция) для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации и обеспечения неадгезивности эндотелия сосудов [9].
ЭД - дизадаптация сосудистого эндотелия, характеризующаяся нарушением регуляции механизмов гомеостаза эндотелия, при которой происходит снижение синтеза вазодилатирующих факторов (N0, простациклин) и увеличение продукции факторов вазо-констрикции (эндотелин-1, тромбоксан А2), экспрессия молекул клеточной адгезии на поверхности ЭК и лейкоцитов, нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) [5, 9, 10, 11, 12].
При АГ эндотелиальная дисфункция проявляется в виде снижение вазодилатирующей функции эндотелия резистивных сосудов в связи с дефицитом N0 [9]. Ведущей причиной дефицита N0 при ГБ является разрушение или захват N0 свободными радикалами. [11].
При АГ наблюдается хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В связи с этим вырабатывается избыточное количество ангиотензина II (АП) и альдостерона. А11 вызывает вазоконстрикцию, стимулирует рост и пролиферацию, активирует воспаление и выработку провос-палительных и проатерогенных цитокинов, способствует лейко-
цитарной адгезии, повышению адгезивного потенциала эндотелия, стимулирует синтез вазопрессина и альдостерона, вызывает инактивацию брадикинина. При снижении продукции вазодила-таторов эффекты А11 способствуют возникновению ССЗ [5, 9, 11, 13].
В экспериментах на сосудистых клетках было установлено, что А11 стимулирует образование свободных радикалов, которые повреждают эндотелиоциты и инактивируют N0, что в конечном итоге запускают механизм развития ЭД [9, 14].
Таблица 1
Вещества, участвующие в реализации функций эндотелия
Функции эндотелия Вещества, участвующие в реализации этих функций
Регуляция сосудистого тонуса N0, эндотелин 1, АП, простациклин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор [12, 15]
Регуляция гемостаза ФАТ, фВ, простациклин, ТАП, ингибитор активатора плазминогена (РА1-1), тромбомодулин, факторы свертывания II, У,УП,УШДХ, X, XI, XIII, антитромбин III, фибриноген [15]
Регуляция воспаления стенки сосудов Молекулы адгезии: ГСАМ-1, РЕСАМ-1, УСАМ-1, Р- , Е- и L-селектины; фактор некроза опухоли а, СРБ, фибриноген, провос-палительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12; противовоспалительные цитокины: ИЛ-4, ИЛ- 10, ИЛ-11, ИЛ-12 [15]
Образование и поддержание структуры эндотелия сосудов Эндотелиальные клетки-предшественники (EPGs), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [15, 16]
В 2009 г. Ribeiro F. с соавт. для оценки ЭД предлагает использовать СРБ, фВ, молекула межклеточной адгезии ICAM-1, молекула сосудистой клеточной адгезии VCAM-1, Е-селектин, Р-селектин, тромбомодулин (ТМ), фактор некроза опухоли а (TNF-а), ИЛ-6, эндотелиальные клетки-предшественники (EPGs) [15]. Дисфункция эндотелия сосудов может развиваться как в артериях, так и в венах. Оценка функции эндотелия венозной системы проводиться путем исследования концентрации следующих маркеров: фВ, тромбомодулин, ингибитор активатора плазминогена, V фактор свертывания крови [17].
По современным представления, общепризнанными маркерами эндотелиальной дисфункции являются: эндотелин 1, фактор Виллебранда, фактор роста эндотелия сосудов, растворимая молекула межклеточной адгезии эндотелия и тромбоцитов 1 типа.
Эндотелин-1
Эндотелин-1 (ЕТ-1) синтезируется в ЭК сосудов из крупных пропептидов под действием эндотелин-конвертирующего фермента [2]. Стимуляцию синтеза и секреции ЕТ-1 вызывают гипоксия, гипертензия, действие тромбина, ИЛ-1, вазопрессина, AII
[7].
Основными эффектами ЕТ-1 являются вазоконстрикция и пролиферация ГМК сосудов. [2, 9]. S.M. Gardiner и T.F. Luscher установили, что ЕТ-1 может вызывать прямую или опосредованную активацию потенциал-зависимых кальциевых каналов, повышать активность фосфолипазы С и фосфолипазы А2 [9]. Существует 2 типа рецепторов к ЕТ-1: ЕТ-А и ЕТ-В [2, 15]. ЕТ-А-
рецепторы встроены в мембраны ГМК сосудов. ЕТ-1, действуя через ЕТ-А рецепторы, вызывает сокращение ГМК сосудов и их пролиферацию [2, 7]. ЕТ-В-рецепторы встроены в мембраны ЭК сосудов. ЕТ-1, действуя через ЕТ-В-рецепторы ЭК сосудов, активирует синтез NO и простациклина [2, 7, 13]. В физиологических условиях стимуляция ЕТ-В-рецепторов ЭК сосудов с образованием вазодилатирующих факторов (NO, простациклин) преобладает над вазоконстрикторным действием ЕТ-1 [2]. С-концевой фрагмент проэндотелина-1 (CTproETl) - это более стабильное производное ЕТ-1 [13]. Синтез ЕТ-1 резко возрастает в области поврежденного эндотелия [9].
В своем исследовании Лямина С.В. и соавт. показали, что у больных АГ 1 степени мужского пола молодого возраста по шкале ВОЗ (20-45 лет) отмечается статистически значимое повышение уровня ЕТ-1 по сравнению со здоровыми добровольцами По результатам корреляционного анализа, проведенного Ляминой С.В. и соавт., установлено, что существует прямая нелинейная зависимость между уровнем ЕТ-1 и длительностью течения АГ. При длительности АГ 2 года и более различия уровня ЕТ-1 в группе пациентов с АГ и контрольной группе статистически достоверны [18]. В исследовании Хасановой А.Р. и соавт. установлено статистически значимое повышение уровня ЕТ-1 у пациентов с АГ, сопровождающейся ожирением и гипергликемией по сравнению с группой здоровых добровольцев [19].
В таблице № 2 представлены референтные значения для эн-дотелина 1.
Таблица 2
Референтные значения маркеров ЭД[20]
Показатель Референтные значения
Эндотелин -1, фмоль/мл 0,26- 0,34
СРБ, мг/мл 0-10
Фактор Виллебранда
В 1975 году Вопеи В. с соавт. впервые сделали сообщение о факторе Виллебранда (фВ, vWF) как о маркере поражения эндотелия. Фактор Виллебранда представляет собой гликопротеин, секретируемый ЭК как в кровоток, поддерживая концентрацию в плазме 10 мкг/мл, так и в сторону субэндотелия, где он включается в состав экстрацеллюлярного матрикса [6].
В эндотелиоцитах фВ содержится в специальных органел-лах - в тельцах Вейбеля-Палада [10].
Известно два типа секреции фВ: поддерживающая и быстрая. При воспалении запускается быстрая секреция фВ. Быстрое кратковременное увеличение уровня фВ вызывается физической нагрузкой, гипогликемией, введением вазопрессина или адреналина. Медленное и продолжительное увеличение концентрации фВ наблюдается при циррозе печени, остром коронарном синдроме, сахарном диабете, беременности, онкологических заболеваниях, гемолитической анемии и в послеоперационном периоде [6]. Основная функция фВ состоит в обеспечении адгезии тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда [19]. При ГБ повышается активность фВ [21].
В исследованиях установлена высокая корреляция фВ с уровнем систолического АД. Установлено, что повышение уровня фВ
указывает либо на эндотелиальное повреждение, либо на повышение активации эндотелиоцитов [21]. По современным данным фВ является маркером повреждения эндотелия. В исследовании Хасановой А.Р. и соавт. установлено статистически значимое повышение уровня фВ у пациентов с АГ, сопровождающейся ожирением и гипергликемией по сравнению с группой здоровых добровольцев [19].
C-реактивный белок
Впервые С-ре
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.