По следам виНингов: поиски гена близнецовости
Дж.Сент-Клер, М.Д.Голубовский
В мире насчитываются миллионы близнецов, и интерес к ним всегда велик. До последнего времени считалось, что есть два типа близнецов — монозиготные и дизигот-ные. Первые возникают в начале развития путем случайного деления клеточных производных одной оплодотворенной яйцеклетки (зиготы). Они несут идентичные наборы генов и представляют собой пример естественного генетического клонирования. Вторые происходят из двух разных зигот и различны между собой как братья и сестры. Сравнение монозиготных и дизиготных близнецов более 100 лет служит важным методом для оценки роли генотипа и среды в норме и патологии.
Совсем недавно международная группа исследователей (куда входили врачи-педиатры, специалисты по близнецам и молекулярные генетики) обнаружила третий тип близнецов [1]. Близнецы-химеры (к моменту описания им было три года) несли в своих клетках один материнский набор генов, смесь двух отцовских наборов в разном соотношении и отличались
по полу — один имел нормальный мужской фенотип, а другой оказался гермафродитом.
Интересно, что предсказание о реальности третьего типа близнецов, в том числе и химерных, впервые появилось более 20 лет назад. В статье «Отцы и близнецы» [2] приводились
© Сент-Клер Дж., Голубовский М.Д., 2008
Джон Сент-Клер, член Генеалогического общества Шотландии (Эдинбург). Автор книг по социальному праву и законодательству Шотландии и статей по генетике близнецовости. Основной научный интерес связан с изучением передаваемой по мужской линии склонности к рождению близнецов.
Михаил Давидович Голубовский, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник Санкт-Петербургского филиала Института истории естествознания и техники им.С.И.Вавилова РАН. Занимается проблемами общей генетики и генетики человека, теорией эволюции и историей науки. Автор монографии: «Век генетики: Эволюция идей и понятий» (СПб., 2000). Постоянный автор «Природы».
доводы, что в родословных с наследованием зависимой от отца близнецовости возможно появление третьего типа близнецов и особей-химер. В 2002 — 2003 гг. эти положения разработали более детально, на основе новых открытий и данных репродуктивной генетики. Спектр ожидаемых необычных аномальных сценариев оплодотворения и раннего эмбрионального развития значительно расширился [3].
Удивительно, что первым подтвердился самый парадоксальный из предсказанных сценариев — химерные близнецы с одним материнским и смесью отцовских геномов, различающиеся по полу. Доказательства реальности нового типа близнецов, полученные в 2007 г., стали возможными лишь после разработки методов молекулярного маркирования и слежения за судьбой каждой из 23 хромосом генома при передаче их от родителей к детям. Когда Вивьен Сутер (первый автор коллективной статьи о необычных близнецах) готовила работу к печати, она натолкнулась на наше предсказание и написала в электронном письме, что была поражена, «лишилась дара речи». Такое эмоцональное признание в современной науке довольно редко и вдвойне ценно для исследователя.
Ну а причем же здесь викинги? Дело в том, что любая концепция не рождается в готовом виде, как Афродита из пены морской. Она имеет свою долгую предысторию и неожиданные боковые ответвления. Именно об этом и пойдет наш рассказ.
Возможность прямого отцовского влияния на близнецо-вость, высказанную более 20 лет назад, многие авторы напрочь отрицали. Однако цитогенети-чески это возможно, о чем далее расскажем подробней. Удалось обнаружить и детально описать наследование зависимой от отца близнецовости на протяжении более 200 лет в родослов-
ной древнего шотландского рода Сент-Клер. Насколько уникальна такая особенность? Патронимический (т.е. по линии отцов) поиск близнецовости расширили, и он увенчался успехом: в Шотландии имеются исключительно сохранные многопоколенные генеалогические сведения. Признак «отцы и близнецы» обнаружили еще в одном старинном клане — Брюс. Не имеют ли эти кланы общего предка? Поиски возможного прародителя привели к периоду викингов, к потомству двух известных в истории вождей — первого герцога Нормандии Роллона (860—932) и первого короля Норвегии Харальда Прекрасноволосого (850—933). В исландских сагах мы нашли указания, что оба вождя, привнесшие свои гены в популяцию Шотландии, были братьями и имели в роду близнецов.
Старая загадка и ее
цитогенетическое
истолкование
Проблема «отцы и близнецы» — одна из старых и до сих пор нерешенных в генетике загадок. Прежде всего уточним, о чем идет речь. Есть так называемые зависимые от пола признаки, не проявляющиеся у одного из полов, но передающиеся потомству, например облысение у мужчин. Проявление признака определяется мужскими половыми гормонами, и потому женщины (а также евнухи) обычно не лысеют. Или еще жирномолочность и удой у коров. Селекция по этим признакам идет по мужской линии: отбираются быки-производители, которые передают своим дочерям гены, влияющие на удой и качество молока. Однако в ситуациях «отцы и близнецы» наблюдается прямое отцовское влияние, когда в браках с определенными мужчинами женщины с повышенной вероятностью рожают близнецов. Как это возможно?
За последние 20 лет в репродуктивной генетике накопилось множество данных о роли отцовских факторов в оплодотворении [2—6]. Оказалось, через спермии передается не только половинный набор хромосом отца, но и особая клеточная структура — центросома, которая оркеструет первые деления зиготы. Центросома яйцеклетки при этом молчит. Сам процесс оплодотворения основан на тонком молекулярном диалоге между мужским и женским про-нуклеусами (двумя гаплоидными ядрами) до момента обьеди-нения их хромосом. Здесь важны и строго определенная структура молекулярных сигналов, и доза генов, и время их действия, и зависимая от пола регуляция их активности (им-принтинг).
При образовании гамет число хромосом уменьшается вдвое за счет мейоза, при котором на один акт репликации хромосом приходятся два последовательных деления клетки. В итоге образуются гаметы с одиночным, или гаплоидным, набором хромосом, 1п. Таковы спермии — мужские половые клетки. Однако у овулирующей яйцеклетки мейоз растянут как минимум на 15 лет: одна оплодотворенная яйцеклетка связывает по существу три поколения не только генетически, но и физически. Женские первичные зародышевые клетки образуются и вступают в мейоз уже на ранней стадии беременности в утробе у бабушки, затем их деление блокируется, потенциальные яйцеклетки созревают в теле будущих матерей 14 и более лет до момента овуляции, когда снимается первый блок мейоза. Женский мейоз заканчивается лишь с началом оплодотворения. Именно эта особенность (о которой нередко забывают даже биологи) позволяет понять, как возникают и наследуются многие аномалии оплодотворения и развития.
Роль отцовского фактора велика в появлении триплоидии
(тройной набор хромосом — 3n), одной из самых частых репродуктивных аномалий. Эмбрионы 3n имеют сильные отклонения в развитии и, как правило, абортируются — с ними связано около 15% спонтанных абортов. Откуда же лишний набор — от мамы или папы? К 2000 г. с помощью молекулярных методов установили, что в 75% случаев лишний набор хромосом — от отца [4, 5]. Это значит, что в яйцеклетку проникают не один, как в норме, а два спермия. Более того, лишний мужской геном вызывает в яйцеклетке общую дестабилизацию функции, начинаются разные сбои в поведении хромосом и клеточных делениях [6].
При двуспермии помимо образования зигот 3n возможны еще два аномальных исхода (рис.1). Во-первых, это слияние двух мужских пронуклеусов и утрата женского ядра (причины этого совершенно неизвестны), приводящие к неприятной аномалии беременности — «пузырному заносу»*. Во-вторых, — двойное оплодотворение (т.е. участие каждого из спермиев в оплодотворении дочерних гаплоидных клеток яйцеклетки), при котором ожидаются либо химеры, либо близнецы третьего типа, сходные с дизиготными (рис.2).
Помимо диспермии возможны мутации, вызывающие преждевременное деление мужского гаплоидного пронуклеуса. Такие
* При пузырном заносе (в англоязычной литературе употребляется термин «моль» — hydatidiform mole) образуется нечто похожее на виноградную кисть, эмбриона нет вовсе или он абортивен. Различают частичные моли (триплоид-ные, два мужских и один женский геном) и диплоидные андрогенные (только два разных отцовских набора либо один удвоенный набор, гомозиготы 2n). Моли возникают примерно в 0.5 — 1% беременностей (частота их с возрастом матери растет) и обычно абортируются в первый месяц беременности, но вначале плохо распознаваемы. Отдельные разрастания из ворсинок хориона, оболочки эмбриона, могут занестись по кровотоку в разные органы беременной женщины и угрожать ее здоровью.
Рис.1. Три сценария диспермного оплодотворения: вверху — слияние трех пронуклеусов, в середине — слияние мужских пронуклеусов, внизу — двойное оплодотворнение.
Рис.2. Близнецы и химеры при диспермии. Возможны варианты двойного оплодотворения, когда в яйцеклетку проникают два спермия и оплодотворяют две ее дочерние клетки. Спермии, несущие Х-хромосому и разные наборы отцовских генов, обозначены как Хр1 и Хр2. Вверху — тетрагаметная химера со смесью клеток, имеющих отцовские наборы р1 или р2. Материнские наборы отличаются в меньшей степени, в основном по тем участкам хромосом и локусам, которые претерпели перекрест в первом делении мейоза яйцеклетки еще в утробе у бабушки. В середине — полуторазиготные или полуидентичные близнецы. Имеют разные отцовские наборы и частично отличные материнские; могут быть одно- или разнополые и неотличимые от дизиготных. Внизу — химерные близнецы. Если один спермий несет Х-, а другой — Y-хромосому, то химерные близнецы будут нести смесь клеток ХХ:^, и пол каждого из них будет зависеть от доли клеток с Y-хромосомой; в этом случае возможны сбои половой дифференцировки, гермафродитизм и стерильность; такие близнецы были найдены в 2007 г.
Рис.3. Три типа близнецов. Показаны разные варианты близнецов третьего типа, которые могут возникать при зависимых от отца нару
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.