МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2004, том 38, № 6, с. 990-996
== ГЕНОМИКА. ТРАНСКРИПТОМИКА. ПРОТЕОМИКА =
УДК 575.113:616.12-007.61
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ACE И AGTR1 В ПАТОГЕНЕЗЕ ГИПЕРТРОФИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА СЕРДЦА У ЧЕЛОВЕКА
© 2004 г. О. А. Макеева1*, К. В. Пузырев2, Е. Н. Павлшкова2, О. А. Кошельская2, М. В. Голубенко1, Е. В. Ефимова2, А. Н. Кучер1, И. В. Цимбалшк3, Р. С. Карпов2, В. П. Пузырев13
Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского научного центра Сибирского
отделения Российской академии медицинских наук, Томск, 634050 2Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения
Российской академии медицинских наук, Томск, 634012 3Сибирский государственный медицинский университет, Томск, 634050 Поступила в редакцию 18.03.2004 г.
Приведены результаты изучения взаимосвязи полиморфизма A2350G в экзоне 17 гена ангиотензин-I-превращающего фермента (АСЕ) и А1166С в 3'-нетранслируемой области гена рецептора ангиотензина II первого типа (AGTR1) с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) у больных с эссенциальной гипертонией (ЭГ) и артериальной гипертонией (АГ) в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Больные с ЭГ и АГ в сочетании с СД2 не отличаются по частотам аллелей и генотипов изученных полиморфных вариантов от контрольной группы здоровых индивидов. Вместе с тем, обнаружена ассоциация обоих генетических маркеров с ГЛЖ при эссенциальной гипертонии: аллель 1166С гена AGTR1 достоверно чаще встречается у больных с ГЛЖ (33.6% против 20.7% у больных без ГЛЖ). Данный вариант AGTR1 определяет и величину индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) у пациентов с ЭГ (p = 0.007). Аллель 2350G гена АСЕ встречается в 1.5 раза, а генотип GG - в 3.5 раза чаще в подвыборке больных с ГЛЖ при ЭГ, чем без ГЛЖ; ИММЛЖ статистически значимо (р = 0.002) отличается у носителей разных генотипов - от максимального у пациентов с генотипом GG до минимального у гомозигот АА. Таким образом, наличие аллелей 1166С гена AGTR1 и 2350G гена АСЕ может рассматриваться как предрасполагающий фактор для развития ГЛЖ при эссенциальной гипертонии. У больных, имеющих сочетание АГ с СД2, не выявлено достоверно значимых ассоциаций исследованных полиморфных вариантов с наличием и степенью развития ГЛЖ. Это может указывать на существование иной структуры генетической компоненты, определяющей подверженность к развитию ГЛЖ при различных причинах, ее вызывающих.
Ключевые слова: генетический полиморфизм, ген ACE, ген AGTR1, артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, сахарный диабет 2-го типа.
ACE AND AGTR1 GENES POLYMORPHISMS IN LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY PATHOGENESIS IN HUMANS, by O. A. Makeeva1, K. V. Puzyrev2, E. N. Pavlukova2, O. A. Koshelskaya2, M. V. Golubenko1, E. V. Efimova2, A. N. Kucher1,1. V. Tsymbaliuk3, R. S. Karpov2, V. P. Puzyrev1,3 ^Scientific Research Institute of Medical Genetics Tomsk Scientific Center Siberian Division of Russian Academy of Medical Science, Tomsk, 634050 Russia, E-mail: oksm@img.tsu.ru; 2Scientific Research Institute of Cardiology Tomsk Scientific Center Siberian Division of Russian Academy of Medical Science, Tomsk, 634012 Russia; 3Siberian State Medical Universities, Tomsk, 634050 Russia). The role of A2350G polymorphism in exon 17 of the ACE gene and A1166C - in 3'-UTR of the AGTR1 in the pathogenesis of left ventricular hypertrophy was studied in patients with essential hypertension (EH) and arterial hypertension combined with diabetes mel-litus type 2 (AH + DM2). Patients with EH and AH + DM2 did not differ from the control sample of healthy individuals by allele or genotype frequencies. However, an association of both polymorphisms with LVH was detected in EH patients. The frequency of 1166C allele was higher in patients with LVH (33.6% vs 20.7% without LVH). A1166C polymorphism determined the magnitude of left ventricular mass index (LVMI) in EH patients as well (p = 0.007). 2350G allele frequency of the ACE gene was in 1.5, and GG genotype -
Принятые сокращения: АСЕ (angiotensin I-converting enzyme gene) - ген ангиотензинЛ-превращающего фермента; AGTR1 (angiotensin II type 1 receptor gene) - ген ангиотензин-П-рецептора типа 1; ЭГ - эссенциальная гипертония; АГ - артериальная гипертония; СД2 - сахарный диабет 2-го типа; АПФ - ангиотензинЛ-превращающий фермент; РАС - ренин-ангиотензиновая система; ЛЖ - левый желудочек; ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка; ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка; ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка; ПЦР - полимеразная цепная реакция.
*Эл. почта: oksm@img.tsu.ru
in 3.5-fold higher in EH patients with LVH, as compared without LVH. LVMI was significantly higher in patients with GG genotype as compared with heterozygotes and AA homozygotes (p = 0.002). Thus the presence of 1166C allele of AGTR1 and 2350G allele of ACE can be considered as predisposing factors for LVH development in EH. In contrast, association of studied polymorphisms with presence or LVH degree was not detected in patients with arterial hypertension combined with DM2. This may indicate another structure of genetic component of predisposition to LVH in different causes.
Теория сердечно-сосудистого континуума рассматривает так называемое ремоделирование сердца как ключевой этап в формировании хронической сердечной недостаточности [1]. Ремоделирование включает в себя процессы гипертрофии миокарда и расширения камер сердца, что приводит к изменению геометрии левого желудочка (ЛЖ) и нарушению систолической и диа-столической функций. Возникающая как адаптивный ответ на увеличение гемодинамической нагрузки при артериальной гипертонии (АГ), гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) со временем может декомпенсироваться вследствие возрастающей гипоксии миокарда, что сопровождается нарушением его основных функций. Если возникает ГЛЖ, то многократно увеличивается риск развития сердечно-сосудистой патологии, увеличивается смертность [2]. Последовательность событий, приводящих к ремоделированию сердца, хорошо изучена в эксперименте, однако многие вопросы, особенно касающиеся молекулярно-ге-нетических механизмов, остаются открытыми [3]. Наследственно обусловленный дисбаланс в функционировании нейрогуморальных систем организма (в том числе ренин-ангиотензиновой, РАС) может приводить к неадекватному увеличению массы миокарда, по сравнению с увеличением массы при повышении гидродинамической нагрузки на сердце. Известно, что даже небольшое усиление активности компонентов РАС увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, а концентрация ключевого компонента - ангиотензин-1-превращающего фермента (АПФ) - определяется структурно-функциональными вариантами гена АСЕ. Открытие в начале 90-х в гене АСЕ полиморфного А/и-элемента, "отвечающего" приблизительно за половину всех случаев индивидуальной вариабельности концентрации фермента [4], позволило использовать его в качестве удобного генетического маркера. Во многих исследованиях показана ассоциация аллеля Б с рядом сердечнососудистых заболеваний (см. обз. [5]). Тем не менее, имеются работы, где получен противоположный результат, а исследование, основанное на мета-анализе большого числа публикаций, не смогло убедительно доказать взаимосвязь 1/Б-по-лиморфизма с АГ, риском инфаркта миокарда и ишемической болезнью сердца [6]. Противоречия в результатах могут быть обусловлены попу-ляционными особенностями структуры генетической компоненты подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям, выбором различных
критериев при подборе групп пациентов, а также тем, что имеется неравновесие по сцеплению полиморфизма I/D с другими функционально значимыми вариантами.
В связи с этим продолжаются поиски других полиморфных вариантов гена АСЕ, которые могут влиять на его функцию. Результаты нескольких работ позволяют сделать вывод о существовании, по меньшей мере, двух функционально-значимых аллельных вариантов - в 3'- и 5'-облас-тях гена [7, 8]. Другое направление - исследование "сферы компетенции" отдельных генов, особенно генетической основы заболеваний-синтропий (болезней, имеющих тенденцию к совместному развитию) [9].
Цель данной работы - изучение взаимосвязи полиморфизма A2350G гена АСЕ и А1166С гена AGTR1 с эссенциальной гипертонией (ЭГ) и АГ, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), а также ГЛЖ, которая является самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений.
УСЛОВИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА
Исследовали 115 пациентов с диагнозом ЭГ (63.5% из них имели ГЛЖ) и 94 пациента с АГ в сочетании с СД2 (в том числе, 54.3% - с ГЛЖ). Для контроля использовали выборку из 122 здоровых в отношении сердечно-сосудистой системы жителей г. Томска.
Клиническая характеристика больных приведена в табл. 1. Больные с артериальной гипертонией в сочетании с СД2 были несколько старше по возрасту, среди них преобладали лица женского пола. Больные этой группы характеризовались более высоким индексом массы тела. У пациентов с ЭГ были в среднем более высокие значения таких клинических показателей, как среднее диа-столическое давление и индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ).
Все больные обследованы в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, до этого они не принимали кардиотропных препаратов. Эхокардиографиче-ское исследование проводили на ультразвуковом сканере "Acuson" 128/ХР10 (США). Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) определяли по критериям PENN и формуле Доверо и соавт. [10]; ИММЛЖ, г/м2, рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади тела. За критерий наличия ГЛЖ принимали величину ИММЛЖ >134 г/м2 у мужчин и >110 г/м2 у женщин [11].
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с эссенциальной (ЭГ) и артериальной (АГ) гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа (СД2)
Показатель ЭГ АГ + СД2
Возраст (годы) 47.7 ± 0.5 52.3 ± 0.6
Пол (муж/жен) 73/42 29/65
ИМТ, кг/м2 26.87 ± 0.31 32.24 ± 0.51
ССД, мм рт. ст. 144.1 ± 2.3 137.6 ± 2.7
СДД, мм рт. ст. 90.6 ± 1.4 80.8 ± 1.3
ММЛЖ, г 297.41 ± 10.03 277.96 ± 7.96
ИММЛЖ, г/м2 150.92 ± 5.17 135.03 ± 3.75
Примечание. ИМТ - индекс массы тела, ССД - среднесуточное систолическое давление, СДД - сред
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.