МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2015, том 49, № 2, с. 351-361
БИОИНФОРМАТИКА
УДК 575.2
ПОЛИМОРФИЗМ Tyr113His БЕЛКА EPHX1 КАК ФАКТОР РИСКА ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ: ДОКАЗАТЕЛЬСТВА С ПОМОЩЬЮ МЕТА-АНАЛИЗА# © 2015 г. D. Wang1, 2, J. X. Zhai3, L. M. Zhang4, D. W. Liu1*, X. H. Liu5
department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, Hebei Province, China 2Library, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, Hebei Province, China 3Department of Novelty Retrieval, Institute of Hebei Medical Information, Shijiazhuang 050071, Hebei Province, China 4Division of Cardiology, Guanganmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Science, Beijing 100053, China 5Department of Occupational and Environmental Health, School of Public Health, Hebei Medical University,
Shijiazhuang 050017, Hebei Province, China Поступила в редакцию 31.05.2014 г. Принята к печати 26.06.2014 г.
С целью уточнения связи между полиморфизмом гена микросомальной эпоксидгидролазы EPHX1 Tyr113His и риском заболевания гепатоцеллюлярной карциномой выполнен мета-анализ. Литературный поиск идентифицировал 119 соответствующих источников, 17 отдельных исследований "случай-контроль" из 13 публикаций включили в окончательный вариант, охватывающий в общей сложности 1480 случаев гепатоцеллюлярной карциномы и 2564 контролей. В целом, полиморфизм Tyr113His связан с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы. Анализ подгрупп по статусу равновесия Харди— Вайнберга hWe в контрольной группе также подтвердил эту взаимосвязь. При анализе подгрупп увеличение взаимосвязи найдено у азиатов и европеоидов в доминантных зонах распространения вирусов гепатита В (HBV) и С (HGV), в зонах с высокой и средней скоростью распространения гепатоцеллюлярной карциномы, но не у африканцев и не в районах с низким уровнем этого заболевания. Мета-анализ показывает, что полиморфизм Tyr113His гена EPHXl ассоциирован с риском заболевания гепатоцеллюлярной карциномой.
Ключевые слова: EPHX1 Tyr113His, гепатоцеллюлярная карцинома, полиморфизм гена, мета-анализ.
EPHX1 Tyr113His POLYMORPHISM CONTRIBUTES TO HEPATOCELLULAR CARCINOMA RISK: EVIDENCE FROM A META-ANALYSIS, by D. Wang1'2, J. X. Zhai3, L. M. Zhang4, D. W. Liu1*, X. H. Liu5 ^Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, Hebei Province, China; *e-mail: dwliu1956@hotmail.com; 2Library, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, Hebei Province, China;3Department of Novelty Retrieval, Institute of Hebei Medical Information, Shijiazhuang 050071, Hebei Province, China; 4Division of Cardiology, Guanganmen Hospital, China; Academy of Chinese Medical Science, Beijing 100053, China;5Department of Occupational and Environmental Health, School of Public Health, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, Hebei Province, China). To clarify the association between microsomal epoxide hydrolase gene (EPHX1) Tyr113His polymorphism and hepatocellular carcinoma (HCC) risk, a meta-analysis was performed. Overall, EPHX1 Tyr113His polymorphism was associated with increased risk of HCC. Subgroup analyses by status of Hardy—Weinberg equilibrium (HWE) in controls further confirmed this association. Through a literature search, 119 relevant records were identified, and 17 individual case—control studies from 13 publications were finally included, involving a total of 1,480 HCC cases and 2,564 controls. In subgroup analyses, increased associations were found in Asians, Caucasians, hepatitis B virus (HBV)-dominant areas, hepatitis C virus (HCV)-dominant areas, high-rate areas of HCC, and medium-rate areas of HCC, but not in Africans and low-rate areas of HCC, respectively. This meta-analysis suggests that EPHX1 Tyr113His polymorphism contributes to HCC risk.
Keywords: EPHXl Tr113His, hepatocellular carcinoma, gene polymorphism, meta-analysis. DOI: 10.7868/S0026898415020160
Принятые сокращения: НСС - гепатоцеллюлярная карцинома; тЕН - микросомальная эпоксидгидролаза; НБУ - вирус гепатита В; НБС — вирус гепатита С; HWE - равновесие Харди—Вайнберга; ОЯ - отношение шансов; С1 - доверительный интервал.
# Статья представлена на английском языке.
* Эл. почта: dwliu1956@hotmail.com
ВВЕДЕНИЕ
Рак печени — смертельная болезнь. В 2008 г. по всему миру зарегистрировано 748 300 новых случаев заболевания раком печени и 695900 смертей от этого типа рака. Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC) составляет 85-90% первичных раковых образований в печени [2] и является многофакторным заболеванием с широким кругом хозяев, различные факторы окружающей среды вовлечены в этиологию этого заболевания [3]. Некоторые известные экологические факторы - вирусы гепатита B (HBV) и С (HCV), алкоголь, курение, воздействие афлатоксина B1 (AFB1) и др. [4].
Генетическая предрасположенность к HCC характеризуется генетической гетерогенностью этого заболевания; высокий индивидуальный риск болезни может быть связан как с мутациями в нескольких несцепленных генах, носители которых редко встречаются в человеческой популяции, так и с более широким спектром условий, сочетающим наследственную и ненаследственную составляющие [4].
Одним из восприимчивых к НСС генов является ген микросомальной эпоксидгидролазы человека (EPHX1) размером 35.48 т.п.н., локализованный в 1-й хромосоме (1q42.1), состоящий из девяти экзонов и восьми интронов и характеризующийся более чем 110 однонуклеотидными полиморфизмами (SNPs) согласно базе данных dbSNP NCBI.
Один из известных полиморфизмов в гене EPHX1 - полиморфизм Tyr113His, который представляет собой нуклеотидную замену C на Т в 3-м экзоне гена, в результате чего происходит аминокислотная замена тирозина (Tyr) на гисти-дин (His) в кодоне 113 и потеря сайта рестрикции EcoRV [5]. In vitro полиморфизм Tyr113His EPHX1 уменьшает активность микросомальной эпок-сидгидролазы (mEH) примерно на 40%, и это сопровождает аналогичное уменьшение количества иммунореактивного белка mEH [6].
mEH - участвующий в детоксикации фермент с высоким уровнем экспрессии в печени [7]. Альтернативная активность этого фермента может увеличивать риск заболеваний печени, в том числе НСС. Упомянутые выше факты представляют молекулярно-биологические основы взаимосвязи между полиморфизмом Tyr113His гена EPHX1 и риском НСС. Однако прямых доказательств этой ассоциации в ряде исследований "случай-контроль" нет, или они остаются спорными. Исследования генетических ассоциаций используют самые разнообразные подходы и методы, но имеют дело с малыми объемами выборок и потому мало информативны, в то время как обобщение данных всех такого рода исследований с помощью мета-анализа имеет преимущество за счет уменьшения случайной погрешности и получе-
ния точных оценок для некоторых потенциальных генетических ассоциаций [8]. Данная работа представляет собой мета-анализ ассоциации полиморфизма Tyr113His гена EPHX1 с риском НСС.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Литературный поиск. При поиске использовали базы данных PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/), Web of science (http://www.webofknowl-edge.com/), Embase (http://www.embase.com/), Chinese Biomedicine Database (CBM) (http://www.si-nomed.ac.cn/), Wanfang database (http://www.wan-fangdata.com.cn/) и China National Knowledge Infrastructure (CNKI) (http://www.cnki.net/).
Стратегия поиска состояла в поиске записей "Epoxide Hydrolase", или "mEH", или "EPHX1", или "EPHX", или "Микросомальная эпоксидгид-ролаза", или "mEPHX", или "Tyr113His", или "HYL1", или "HYL", или "Epoxydohydrolase", или "rs1051740" и "Hepatocellular carcinoma", или "Liver cancer", или "Liver neoplasm", "или" "HCC", или "Hepatoma" и "Polymorphism" или "Polymorphisms", или "Genetic polymorphism", или "Genotype". Последняя дата поиска - 29 мая 2014 г. По записям находили подходящие публикации, затем проверяли все ссылки в этих публикациях и соответствующих обзорах, чтобы найти все возможные публикации по теме.
Критерии включения и исключения. Исследования включали в мета-анализ, если были: 1) когорта или оформление "случай-контроль"; 2) оценки связи между полиморфизмом Tyr113His гена EPHX1 и риском НСС; 3) сообщение о частотах генотипов в обеих группах (НСС и контрольной), или данные для оценки отношения шансов риска (OR) с 95%-ным доверительным интервалом (CI); 4) контрольная популяция не содержит пациентов со злокачественных опухолями. Критерии исключения были следующими: 1) нет контроля; 2) недостаточно данных; 3) семейные исследования; 4) исследования с перекрывающимися случаями.
Получение данных. Два исследователя собирали информацию независимо, и если были некоторые разногласия, то их помогали решить другие авторы. В каждом исследовании получали следующую информацию: первый автор, год издания, язык, этническая принадлежность, область, время исследования, метод генотипирования, уровень заболевания НСС, статус вируса гепатита, источник контролей, количество случаев и контролей, частота генотипических случаев и контролей, OR и его 95%-ный CI.
Статистический анализ. Объединенные OR и его 95% CI использовали для оценки прочности связи между полиморфизмом Tyr113His EPHX1 и риском HCC. Применяли четыре генетические
ПОЛИМОРФИЗМ Tyr113His БЕЛКА EPHX1 КАК ФАКТОР РИСКА
353
15 полнотекстовых публикаций исключены после просмотра всего текста
13 публикаций (17 исследований) включены в мета-анализ
Рис. 1. Блок-схема стратегии исследования.
модели: аллельную (His против Tyr), гомозиготную (HisHis против TyrTyr), рецессивную (HisHis против TyrHis + TyrTyr) и доминантную (HisHis + + TyrHis против TyrTyr). Использовали х2-тест для определения того, будет ли заявленное распределение генотипов в популяции подтверждено равновесием Харди—Вайнберга (HWE), значение P < 0.05 считали значимым.
В тесте на гетерогенность использовали Q-ста-тистику Кохрена [9] и статистику I2 [10]. Значение P меньше номинального уровня 0.10 для Q-стати-стики (из-за ее малой мощности [8]) или значение I2 более 50% указывают на значительную неоднородность исследований с использ
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.