БИОХИМИЯ, 2012, том 77, вып. 7, с. 936 - 951
УДК 577.24
ПОТЕРЯ КЛЕТОЧНОСТИ И ПРОБЛЕМА ДИЛЬМАНА: ИССЛЕДОВАНИЕ т бЖСО
© 2012 г. В.А. Чистяков12*, Ю.В. Денисенко1
1 НИИ биологии Южного федерального университета, 344090 Ростов-на-Дону, просп. Стачки, 194/1; электронная почта: vladimirchi@yandex.ru
2 Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, 344022 Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29; факс: (863)201-4390
Поступила в редакцию 01.04.12
Предположено, что длительные тренды роста концентраций гормонов могут быть следствием не только снижения чувствительности рецепторов, но и ухудшения функционирования желез (вырабатывающих ингибиторы синтеза), которое развивается в результате потери их клеточности. Эксперименты т зШсо, поставленные с помощью модели http://www.winmobile.biz/monstr/, показывают, что в принципе все многообразие гормональных эффектов, сопровождающих реализацию феноптоза многоклеточных организмов, может быть обеспечено достаточно простым «программным механизмом». Данный механизм основан на постепенной потере клеточности в результате систематического запуска апоптоза части клеток желез за счет естественных стохастических колебаний уровня внутриклеточных индукторов апоптоза. Главный практический смысл нашей работы состоит в иллюстрации того, что вещества, замедляющие потерю клеточности, теоретически могут быть эффективными супрессорами характерных для старения гормональных изменений.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: феноптоз, апоптоз, старение, имитационное моделирование, потеря клеточности, гормоны, элевационная теория.
Аналогия понятий «феноптоз» и «апоптоз» отнюдь не исчерпывается внешним сходством обозначаемых ими процессов. Закономерное снижение числа клеток, образующих постмито-тические ткани многоклеточного организма, чаще всего «используется» природой для обеспечения плавного снижения адаптационных возможностей стареющих форм. Апоптоз как совокупность программ клеточного самоубийства является удобным инструментом для реализации более высокоуровневой программы феноп-тоза. В настоящее время накоплено множество фактов, подтверждающих данный тезис. Однако сложность и многоплановость процесса старения чрезвычайно затрудняют логический анализ, позволяющий организовать эти факты в систему. По нашему мнению, удобным вспомогательным средством в данном случае может быть математическое моделирование, особенно в форме построения имитационных моделей.
Мультиагентное моделирование позволяет формировать т яШсо множество самостоятельных объектов, взаимодействующих между собой и со средой по заданным исследователем правилам. Смысл применения математических мето-
* Адресат для корреспонденции.
дов заключается в том, чтобы добиться воспроизведения in silico «внешних» проявлений старения с помощью наиболее простого «внутреннего механизма» [1, 2]. Такой механизм, по-видимому, и будет наиболее существенным двигателем старения. Естественно, моделирование «внутреннего механизма» должно опираться на биологические факты, как минимум не противоречить им.
В работе [1] описано создание модели, позволяющей имитировать связанное с возрастом уменьшение клеточности однородной популяции клеток. Биологическая составляющая использованного подхода основана на трех положениях:
старение многоклеточного организма связано не столько с ухудшением качества клеток, сколько с уменьшением их количества. Эта идея сформулирована впервые выдающимся физиком Лео Сцилардом [3]. Расчеты Сциларда показали, что гибель клеток за счет случайных внутренних событий может обеспечить возрастное снижение жизнеспособности организма с динамикой, совпадающей с наблюдаемой в реальных условиях. Для события, приводящего к гибели клетки, Сцилардом было введено понятие «aging hit»;
«aging hit» развивается в результате запуска программ клеточной смерти, в частности апоп-тоза;
программа клеточной смерти запускается в результате случайных флуктуаций уровня соответствующих стимулов, способных запустить механизм программируемой клеточной смерти.
Созданная нами модель позволяет видеть, как снижается численность клеток, в которых идет генерация апоптозных сигналов; различия интенсивности этих сигналов подчиняются нормальному закону. Гибель части клеток инициируется после превышения одинакового для всех клеток уровня апоптозного сигнала. Даже такая примитивная модель позволила предложить объяснения ряда экспериментальных фактов, связанных с исследованием антиоксиданта нового поколения (SkQ1).
В работе [2] нами была описана модель старения Drosophila melanogaster — одного из популярных объектов экспериментальной геронтологии (http://winmobile .biz/moton/moto .html). Модель основана на тех же принципах, что и описанная в работе [1]. Выживание генерируемых программой особей зависит от доли сохранившихся мотонейронов. Эксперименты in sili-co, поставленные с ее использованием, позволяют генерировать кривые дожития, аналогичные получаемым в экспериментах с реальными насекомыми. Таким образом, путем синтеза представлений о потере клеточности как основе старения, о программируемой клеточной смерти, а также с учетом свободнорадикальной теории старения удалось разработать простейший механизм, имитирующий важные элементы феноменологии старения. Моделирование старения дрозофилы облегчается тем, что это пост-митотический короткоживущий организм. Старение подобных форм — наиболее простой и очевидный пример сопряжения феноптоза и апоптоза.
Старение более сложных и долгоживущих животных обусловлено сложными изменениями гормональной регуляции. Оно сопровождается сбоями таких фундаментальных циклов, как цикл сна и бодрствования, эстральный и менструальный циклы и т.д. При этом наблюдаются самые разные феномены — от сбоя гормональных циклов до возрастного увеличения содержания определенных гормонов с последующим резким уменьшением их выработки. Именно началом и прекращением гормональных циклов определяются начало и прекращение этапов постнатального онтогенеза.
Впервые научный анализ роли циклических процессов в работе программы старения был проведен В.М. Дильманом. Он обозначил проб-
лему противоречия между гомеостазом и развитием, ключевую для биологии развития вообще, и геронтологии в частности. Именно постановка этой проблемы является, по нашему мнению, основным вкладом Владимира Михайловича в теорию старения. Схематически описать основную идею Дильмана можно следующим образом:
1) постоянство параметров биосистем, в том числе и концентраций гормонов поддерживается механизмами отрицательной обратной связи;
2) но для развития должны существовать длительные тренды концентраций гормонов, в частности половых;
3) Дильман считал, что такие тренды создаются (и, соответственно, проблема решается) за счет трендов снижения чувствительности рецепторов, а тренды чувствительности рецепторов задаются изменениями активности генов;
4) в конце концов чувствительность снижается настолько, что это приводит к патологическим последствиям (нормальным болезням старения).
Наиболее четко «кибернетическая составляющая» взглядов Дильмана была изложена в научно-популярной книге [4]. Возможно, поэтому они не были достаточно серьезно восприняты специалистами в области моделирования старения, а биологи и медики сосредоточились на поиске экспериментальных доказательств существования предсказанных Дильманом механизмов. В то же время интуитивно понятно, что разрешить противоречие, сформулированное в п. 1) и 2), можно не только привлекая дополнительный механизм, описанный в п. 3). Мы предположили, что длительные тренды роста концентраций гормонов могут быть следствием ухудшения функционирования желез, вырабатывающих ингибиторы их синтеза, развивающегося в результате потери их (желез) клеточности. Цель данной работы — создание модели, позволяющей имитировать возрастные изменения гормональных циклов на основе данного предположения.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для количественного анализа in silico была создана мультиагентная имитационная модель, реализованная на платформе Java 2. Биологический смысл данной модели описан ниже.
Существует несколько желез, состоящих из постмитотических клеток. Количество вырабатываемого железой гормона зависит от числа клеток. В простейшем случае, когда железы две, гормон, вырабатываемый первой железой, акти-
вирует вторую железу, а гормон, вырабатываемый второй железой, отключает первую железу. Эта минимальная система с отрицательной обратной связью приводит к формированию циклических колебаний концентраций обоих гормонов. Если число клеток, формирующих вторую железу, становится ниже определенного значения, то в ответ на гормон первой железы перестает генерироваться сигнал, останавливающий ее работу. Фактически это и есть потеря чувствительности к гормональным сигналам. Использование системы из трех желез позволяет сделать поведение системы более разнообразным, не меняя принципиальных закономерностей.
С кибернетической точки зрения модель представляет собой систему с отрицательной обратной связью, когда выходной сигнал подается на вход и при определенных условиях су-прессирует входной сигнал, координируя таким способом состояние системы. В модели рассматривается система трех или двух желез, управляемых обратной связью, с учетом индуцируемого внутренними сигналами апоптоза и стохастического характера ряда протекающих процессов. Устройство модели трех желез показано на рис. 1.
При запуске модели каждая железа формируется как совокупность автономных агентов (клеток). Каждый агент обладает своим набором параметров, индивидуальным для разных желез. Железа А вырабатывает за единицу времени (цикл) на каждую свою клетку некоторое количество гормона А, продукция которого подчиняется нормальному закону с заданными параметрами. В каждом цикле часть гормона деградирует. Когда (и если) количество гормона А достигает заданного порогового значения, за-
Рис. 1. Схема модели трех желез
пускается железа В. Она работает аналогично железе А. При достижении гормоном В порогового значения запускается железа С. Она также работает подобно железам А и В. Превышение количество
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.