ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2013, том 63, № 6, с. 699-710
ФИЗИОЛОГИЯ ПОВЕДЕНИЯ; ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬ
УДК 612.822
ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЛОКАЛЬНОЙ АКТИВАЦИИ И БЛОКАДЫ РЕЦЕПТОРОВ СЕРОТОНИНА И ДОФАМИНА ВО ФРОНТАЛЬНОЙ КОРЕ КОШКИ В МОДЕЛИ "ПРАВА ВЫБОРА" ПИЩЕВОГО ПОДКРЕПЛЕНИЯ
© 2013 г. Ю. А. Герасимова, В. В. Сидорина, Е. П. Кулешова, Г. Х. Мержанова
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва,
e-mail: vilota@yandex.ru Поступила в редакцию 24.12.2012 г.
Принята в печать 20.05.2013 г.
В модели "права выбора" пищевого подкрепления животные способны как к "импульсивному" поведению с получением быстрого и низкокачественного подкрепления, так и к проявлению "самоконтроля" с получением подкрепления лучшего качества. Локальное билатеральное введение агонистов 5-НТ1А- и 5-НТ2А/С-рецепторов (8-OH-DPAT, DOI), антагонистов 5-НТ2А/С-рецепторов (кетансерин) и D1- и D2-рецепторов (SCH 23390, раклоприд) в орбито-фронтальную область коры пяти кошкам привело к ослаблению проявлений "импульсивного" поведения. Введение 8-OH-DPAT и DOI также показало увеличение пропусков инструментальной реакции, т.е. нарушение воспроизведения условного рефлекса. Комбинированное локальное введение блокаторов D1- и D2-рецепторов и агониста/антагониста 5-НТ2А/С-рецепто-ров не привело к статистически достоверным изменениям в поведении животных по сравнению с контрольными экспериментами. Результаты показывают, что для реализации оптимального соотношения "импульсивных" и "самоконтролируемых" реакций у амбивалентных животных необходимы как дофаминергическая, так и серотонинергическая регуляция активности нейронов фронтальных отделов коры.
Ключевые слова: фронтальная кора, 5-НТ1А-рецепторы, 5-НТ^^-рецепторы, Dl-рецепторы, В2-рецепторы, "импульсивное"поведение.
Behavioral Effects during the Local Activation and Blockade of Serotonin and Dopamine Receptors in the Frontal Cortex in Cats in the Model with a Choice of Reinforcements of Different Value
J. A. Gerasimova, V. V. Sidorina, E. P. Kuleshova, G. Kh. Merzhanova
Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, Moscow,
e-mail: vilota@yandex.ru
In the model with a choice of reinforcements of different value animals were able to "impulsive" and "self-controlled" behavior with an equal probability. Five adult cats were tested. A local application of agonists of 5-HT1a and 5-HT2A/C receptors (8-OH-DPAT, DOI) in the frontal cortex have resulted in a significant decrease of the "impulsive" reactions and an increase of omissions. The administration of antagonists of 5-НТ2А/С receptors (ketanserin) and D1/D2 receptors (SCH 23390, raclopride) have impaired the "impulsive" behavior. However the combined administration of agonists/antagonists of 5-НТ2А/С receptors and antagonists of D1 /D2 receptors have not shown the significant changes in behavior as compared with control experiments. The data showed the realization of the optimal behavior with the "impulsive" and "self-controled" reactions in ambivalent animals requires the involvement of both dopaminergic and serotoninergic systems for the regulation of the activity of neurons in frontal cortex areas.
Keywords: frontal cortex, dopamine, serotonin, choice of reinforcements, impulsivity. DOI: 10.7868/S0044467713060051
Проблема "импульсивного" и "самоконтролируемого" поведения индивидуума — одна из актуальных научных проблем на сегодняшний день. Клиническая картина шизофрении, депрессии, наркомании, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, различные типы расстройств личности может включать такой симптом заболевания, как патологическая импульсивность в поведении больного. В модельных экспериментах на животных делаются попытки выяснить факторы и причины проявления "импульсивного" и "самоконтролируемого" поведения, механизмы воздействия фармакологических препаратов, которые используются в клинике, дать научное обоснование применяемой терапии [10, 22, 27]. Для исследования "импульсивности" используют модели поведения, основанные на ситуации выбора малоценного или высокоценного подкрепления в зависимости от времени задержки получения самого подкрепления — методика delay discounting task или модифицированный вариант — методика "права выбора" подкрепления [4, 5]. Разработаны поведенческие модели с использованием Т-образного лабиринта, теста "5-choice serial reaction time task" (5-CS-RTT) — теста на внимание и время реакции в камере с пятью отсеками, методики "fixed ratio schedule" — режима тестирования с фиксированным количеством инструментальных реакций для получения подкрепления, "go/no go task" — тест на способность субъекта к торможению действия — "самоконтролю" [3, 9, 11].
Серотонинергическая и дофаминергиче-ская системы головного мозга критическим образом связаны с формированием различных эмоциональных и мотивационных состояний и организацией индивидуального поведения. Согласно данным литературы типы 1А, 2А, 2С-серотониновых рецепторов и D1 и В2-дофаминовых рецепторов экспрес-сируются во фронтальной коре, стриатуме, миндалине и других структурах головного мозга и вовлечены в регуляцию "импульсивного"/ "самоконтролируемого" типов поведения [14, 18, 28]. Исследования Г.Х. Мержановой c соавт. [1,6] показали, что у животных, склонных к "импульсивным", быстрым реакциям, преимущественно проявляется влияние "мотивационных" структур — гипоталамуса и миндалины на передние отделы новой коры. Для животных, проявляющих "самоконтроль", характерно взаимодействие "ин-
формационных" структур: фронтальной коры и гиппокампа.
Особое значение в регуляции "импульсивного" и "самоконтролируемого" поведения имеют фронтальные области коры. В работе К. Хикосака с соавт. [17] проводится сравнительный анализ функциональной роли нейронов латеральной префронтальной и орби-тофронтальной коры. Авторы отмечают, что латеральная префронтальная кора в большей степени вовлечена в обеспечение когнитивных процессов, орбитофронтальная кора играет важную роль в регуляции эмоций и мотивации. Показано, что нейроны этих областей коры могут одновременно участвовать в прогнозировании подкрепления, времени задержки подкрепления, его качества, количества, активно реагировать при ошибках прогноза подкрепления. Фронтальные области коры получают как дофаминергические проекции от вентральной тегментальной области среднего мозга, так и серотонинергические проекции от дорзальной группы ядер шва. Результаты исследований in vitro показали, что дофамин и серотонин осуществляют тонкую настройку уровня активации нейронных сетей фронтальной коры и стриатума благодаря различным типам рецепторов, экспрес-сирующимся на мембране глутаматергиче-ских нейронов коры, а также, ацетилхоли-нергических и ГАМКергических нейронов стриатума [7, 12, 13, 16, 25]. Предполагают, что серотонин, воздействуя на 5-НТ1А- и 5-НТ2А-рецепторы, селективно усиливает возбуждающие входы (gain modulation) на нейроны фронтальной коры, которые связаны с событиями, с поведением животного, и оказывает незначительное влияние на текущий уровень активации клеток [7]. В исследованиях на трансгенных мышах in vitro показано, что D1- и D2-рецепторы экспрессируются в небольших популяциях глутаматергических нейронов глубоких слоев коры и различными путями способствуют деполяризации клеточной мембраны и повышению возбудимости клетки [12, 25]. По-видимому, дофаминерги-ческая и серотонинергическая регуляция активности нейронов орбитофронтальной коры играет важную роль в процессе интегра-тивной оценки подкрепления как результата произвольных действий животного, оказывает влияние на процесс обучения животного и формирование стратегии поведения в ситуации выбора.
Целью настоящей работы было исследование роли 5-НТ1А, 2А, 2С-типов серотониновых рецепторов и Dl/2-типов дофаминовых рецепторов фронтальной коры в организации "импульсивного" и "самоконтролируемого" поведения животных в условиях выбора подкрепления разной ценности. В соответствии с задачами эксперимента было выполнено исследование на кошках с использованием локального введения фармакологических препаратов в орбитофронтальную кору. На кошках возможна длительная стабильная регистрация клеточной активности в свободном поведении. В дальнейшем мы планируем проводить хроническую регистрацию нейронов фронтальной коры из области введения препаратов, с тем чтобы in vivo оценить реакцию нейронов на введение препаратов и сопоставить с изменениями в поведении животного.
МЕТОДИКА
В эксперименте участвовали пять взрослых здоровых кошек массой от 3 до 4 кг. Массу животных контролировали перед каждым экспериментом. Эксперименты осуществляли с соблюдением принципов гуманности, изложенных в директивах Европейского Сообщества (86/609/ЕС) и одобренных Комитетом по медицинской этике в соответствии с положением ИВНД и НФ РАН о работе с экспериментальными животными. В эксперименте была использована методика «права выбора» подкрепления [4]. Перед каждым экспериментом у животных была пищевая депривация в течение 4—5 ч; опыты проводили в одно и то же время суток. Каждое животное тестировали в течение как минимум 30 дней опытов; для статистического анализа было взято не менее 600 проб (сочетания условного раздражителя и инструментальной реакции) для каждого животного.
Методика "права выбора" пищевого
подкрепления
Методика "права выбора" подкрепления была подробно изложена в работах Г.Х. Мержановой с соавт. [1, 4]. Предварительно у кошек вырабатывали инструментальный условный рефлекс на свет с пищевым подкреплением. Затем животным предлагался выбор подкрепления — низкокачественного (хлеб с 30%-ным содержанием мяса, 5 г) или высо-
кокачественного (кусочки мяса, 5 г). Если животное совершало коротко латентное инструментальное нажатие в период с 1-й по 3-ю секунду после включения условного раздражителя, то получало низкокачественное подкрепление. При нажатии на педаль на 9— 11-й секунде (длиннолатентное нажатие) животному подавалось высококачественное подкрепление — мясо. Максимальная продолжительность пробы составляла 11с. Если в течение этого времени
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.