УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2013, том 133, № 4, с. 378-391
УДК 616-006-085. 322:582.272:577.14
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ЭФФЕКТЫ СУЛЬФАТИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ ИЗ МОРСКИХ ВОДОРОСЛЕЙ
© 2013 г. Т.С Запорожец1, С.В. Ермакова2, Т.Н. Звягинцева2, Н.Н. Беседнова1
Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии" СО РАМН, Владивосток 2Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН Владивосток
E-mail: niiem_vl@mail.ru
Изложены современные представления о механизмах противоопухолевого действия сульфатиро-ванных полисахаридов из морских водорослей. Показано антипролиферативное, проапоптотиче-ское, антиангиогенное действие этих биополимеров. В сжатой форме представлены собственные материалы авторов, полученные при исследовании противоопухолевого действия фукоиданов из бурых водорослей дальневосточных морей. Литературные источники и собственные наблюдения авторов обзора позволяют считать, что сульфатированные полисахариды морских водорослей могут стать основой для разработки лекарственных препаратов нового поколения с противоопухолевым эффектом.
Ключевые слова: сульфатированные полисахариды, фукоидан, противоопухолевая активность, водоросли.
ВВЕДЕНИЕ
Перспективным источником оригинальных лекарственных средств, направленных на профилактику и лечение злокачественных новообразований, являются морские водоросли и выделяемые из них углеводные биополимеры, обладающие широким спектром фармакологических эффектов и низкой токсичностью (Запорожец, 2006; Запорожец, Беседнова, 2007; Усов, Билан, 2009; Хо-тимченко, 2010; D'Ayala et al., 2008; Collen et al., 2009; Yang et al., 2009).
К настоящему времени накоплен большой объем информации о возможности использования сульфатированных полисахаридов (СПС) водорослей для регуляции различных биохимических и физиологических процессов. Эти вещества стали предметом пристального внимания исследователей во всем мире (Wu, Chen, 2006; Lins et al., 2008; Nakayasu et al., 2009; Khanavi et al., 2010; Synytsya et al., 2010; Huamao et al., 2011; Ikeguchi et al., 2011; Wijesekara et al., 2011).
несмотря на то, что первые публикации о биологической активности фукоиданов относятся к концу прошлого столетия, их антиопухолевые свойства интенсивно исследуются относительно недавно. Эти полисахариды обладают выраженным противоопухолевым действием, проявляя антипролиферативные, антиметастатичес-
кие, проапоптотические и антиангиогенные свойства (Cawamoto et al., 2006; Cumashi et al., 2007; Boo et al., 2011; Okamoto et al., 2012).
АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ СПС
достижения генетики и молекулярной биологии последних десятилетий оказали огромное влияние на понимание природы инициализации и прогрессии злокачественных образований. доказательство связи процессов онкогенной трансформации клетки с нарушениями механизмов пролиферации и апоптоза открыло принципиально новые возможности их фармакологической коррекции на уровне мембран, цитоплазмы и ядра, включая модуляцию сигнальных каскадов как на белковом, так и транскрипционном уровне.
Антипролиферативная активность фукоида-нов, направленная на подавление синтеза предшественников и репликации дНК, исследовалась многими авторами начиная с 90-х годов XX века (Elloual et al., 1994; Choosawad et al., 2005; Jiang et al., 2010) и продолжает исследоваться сегодня.
Установлено, что фукоидан, выделенный из водоросли Fucus vesiculosus подавляет пролиферацию клеток карциномы толстой кишки линии НСТ-15 (Hyun et al., 2009), клеток лимфомы человека линии HS-Sultan (Aisa et al.,2005), клеток
аденокарциномы желудка человека (Park et al., 2011); а-фукан из Fucus vesiculosus снижает содержание белка в среде с миелолейкозными клетками линии HL60 (промиелоцитарные клетки лейкоза человека), что косвенно свидетельствует об антипролиферативном действии биополимера (Куэроз и др., 2006).
Фукоидан из водоросли Cladosiphon okamuranus ингибирует рост клеток рака желудка, но не оказывает влияния на нормальные клетки слизистой (Jiang et al., 2010).
Показано антипролиферативное действие фу-коидана из Undaria pinnatifida на клеточной линии Hca-F и лимфоцитах селезенки мышей в концентрациях больше 1000 мкг/мл (Liu et al., 2010). При этом in vivo в селезенке мышей, получивших фукоидан, наблюдалось увеличение пролифера-тивной активности лимфоцитов и фагоцитарной активности макрофагов, а также повышение уровня провоспалительных цитокинов. Авторы обращают внимание на тот факт, что фукоидан действует не только непосредственно на клетки, но и оказывает антиопухолевое действие путем усиления клеточного и гуморального иммунитета и стимуляции продукции цитокинов мононуклеа-рами. Этот же полисахарид оказывает антипролиферативное действие на клетки A549 карциномы легких человека (Boo et al., 2011).
Исследованиями ряда авторов установлена связь антипролиферативного действия фукоида-нов со структурными характеристиками: моно-сахаридным составом, типом связи между моно-сахаридными остатками, молекулярной массой и содержанием сульфатных групп (Liu et al., 2000; Haroun-Bouhedja et al., 2000; Aisa et al., 2005). Так, например, H.J. Boo et al. (2011) наблюдал усиление антипролиферативного действия фу-коидана из Undaria pinnatifida на клетки линии немелкоклеточного рака легких человека A549 с уменьшением молекулярной массы от 510 ^a до 490 ^a. В то же время в работе Y.J. Yang et al., (2008) подтверждена связь увеличения степени сульфатирования фукоиданов из Undaria pinnatifida с молекулярной массой 5-30 kDa и >30 kDa с усилением антипролиферативного действия. Значение сульфатных групп в проявлении антипролиферативных свойств установлено и при изучении фукоидана из водоросли Eisenia bicyclis, являющегося гомогенным L-фуканом с высоким содержанием сульфатов (32,3%) (Usui et al., 1980) и водорастворимых полисахаридов из Sargassum kjelmanianum, тормозящих рост клеток саркомы-180 и лейкемии L-1210 (Yamamoto et al., 1982, 1984). Повышение степени сульфатирова-
ния фракции SKCF полисахарида из Sargassum kjelmanianum от 17,2% до 50% приводило к увеличению активности по отношению к клеткам лейкемии на 26% (Takahashi et al., 1984).
Фукоидан из водоросли Ascophyllum nodosum в экспериментах in vitro на клеточной линии NSCLC (немелкоклеточная бронхолегочная карцинома человека) блокировал фазу Gx клеточного цикла, во время которой в клетке происходит синтез мРНК, белков и других клеточных компонентов (Riou et al., 1996). Противоопухолевое действие этого полисахарида в субтоксических дозах было подтверждено в опытах in vivo на мышах. Низкомолекулярный фукоидан из водоросли Ascophyllum nodosum проявлял антипролиферативное действие в концентрациях от 10 до 100 мкг/мл не только на злокачественных (клетки аденокарциномы сигмовидной кишки C0L0320DM), но и на нормальных клетках, включая фибробласты (фибробласты почки хомячка CCL39) и клетки гладких мышц (Vischer, Buddecke, 1991).
В экспериментах in vitro на культуре клеток HeLa убедительно доказан антипролифератив-ный эффект гетерополисахаридов из водоросли Dictyopteris delicatula, дозозависимо подавляющих рост от 60% до 91,8% клеток (Magalhaes et al., 2011). Выраженное антипролиферативное действие на клетки HeLa, PC3, HepG2 установлено для фракций гетерополисахаридов из водоросли Sargassum filipendula содержащих фуканы и уронаны в различных соотношениях (Costa et al., 2011; Park et al., 2011) .
Коммерческий фукоидан из Cladosiphon novae ингибировал рост клеток рака молочной железы (MCF-7, MDA-MB-231), рака матки (HeLa) и фиб-росаркомы (HT 1080) (Zhang et al., 2011). Фуканы из других бурых водорослей подавляли неоан-гиогенез, модулировали иммунные процессы, задерживали клеточный цикл и/или индуцировали апоптоз (Ye et al., 2005; Liu et al., 2010).
В работе Fukahori et al. (2008) на 15 линиях опухолевых клеток человека исследовано антипро-лиферативное действие фукоидана из водоросли Okinawa mozuku. Авторы обращают внимание на избирательность действия фукоидана, подавляющего пролиферацию только 12 линий клеток. Полисахарид не оказывал действия на клетки одной из двух исследуемых линий карциномы яичника. Jiang et al. (2010), исследовав влияние фукозосо-держащих СПС - аскофиллана и фукоидана, выделенных из Ascophyllum nodosum, на рост клеточных линий MDCK, Vero, PtK(1), CHO, HeLa, и XC, обнаружили мощное цитотоксическое действие на клетки линии Vero и XC, в то время как
другие клеточные линии были относительно устойчивы к действию полисахаридов.
Таким образом, как следует из приведенных материалов, фукоиданы из разных видов водорослей и на разных экспериментальных моделях оказывают выраженное антипролиферативное действие.
ПРОАПОПТОТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СПС
Апоптоз, или запрограммированная асинхронная гибель клетки, представляет собой естественный физиологический процесс, обеспечивающий физиологическое равновесие и генетическую стабильность организма за счет самоуничтожения генетически измененных дефектных клеток, и является основным компонентом эмбриогенеза, морфогенеза и роста тканей, необходимым для поддержания нормального тканевого гомеостаза. К настоящему времени доказана роль ослабления индукции программированной клеточной гибели в канцерогенезе, в связи с чем высокую перспективность приобретают исследования, ориентированные на разработку индукторов апоптоза опухолевых клеток (Ярилин, 2001; Барышников, Степанова, 2002; Владимирская, 2002). Направленная индукция апоптоза опухолевых клеток может быть более эффективным подходом, чем простое ингибиро-вание их пролиферации (Маянский и др., 1997; Ярилин, 2001; Барышников, Шишкин, 2002; Фильченков и др., 2006). Кроме того, апоптоти-ческая элиминация опухолевых клеток вызывает значительно менее выраженную воспалительную реакцию, чем их некротическое устранение (Фильченков и др., 2006).
Индукция апоптоза в опухолевых клетках фу-коиданами, осуществляемая посредством дере-гуляции генов, участвующих в промотировании или ингибировании апоптотической программы, может являться одним из возможных механизмов противоопухолевой и антиметастатической активности этих соединений (Yamamoto et al., 1982; May
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.