УДК 612.017.1+577.114+615.03
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СУЛЬФАТИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ ИЗ МОРСКИХ БУРЫХ ВОДОРОСЛЕЙ
© 2012 г. Н. Н. Беседнова, Т. С. Запорожец, И. Д. Макаренкова, Т. А. Кузнецова, С. П. Крыжановский, Т. Н. Звягинцева, В. Г. Мельников
Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии СО РАМН, Владивосток Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО РАН, Владивосток Медицинское объединение ДВО РАН, Владивосток E-mail: besednoff_lev@mail.ru
Проанализированы современные представления о противовоспалительных эффектах сульфати-рованных полисахаридов из морских водорослей. Показано, что полисахариды способны играть двойную роль в иммунном ответе как инициаторы или как ингибиторы воспалительного процесса. Современные литературные данные и материалы собственных исследований авторов свидетельствуют, что сульфатированные полисахариды из морских водорослей в перспективе могут быть использованы как основа для создания иммунобиологических препаратов нового поколения для лечения аллергических, аутоиммунных заболеваний и других воспалительных процессов различного генеза, сопровождающихся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, оксида азота и комплемента.
Ключевые слова: воспаление, сульфатированные полисахариды, фукоидан, иммунный ответ, водоросли.
Высокий уровень и социальная значимость острых и хронических воспалительных заболеваний требуют разработки новых безопасных и эффективных противовоспалительных препаратов. Поскольку воспаление представляет собой поливалентный динамичный процесс с множеством альтернативных и перекрещивающихся путей как на уровне внутриклеточных сигнальных каскадов, так и на уровне продукции медиаторов воспаления, необходима разработка иммунобиологических препаратов, способных регулировать функциональную активность многих молекул, участвующих в воспалительном процессе.
В связи с эти большой интерес в качестве модуляторов воспалительного процесса представляют сульфатированные полисахариды (СПС) из бурых и красных морских водорослей, обладающие способностью влиять на течение и исход как острых, так и хронических воспалительных процессов [22, 36].
Терапевтическая ценность морских водорослей доказана тысячелетней историей применения и научно обоснована фундаментальными исследованиями. Фармакологическая активность СПС из водорослей обусловлена их способностью комплексно воздействовать сразу на несколько систем организма. Эти биополимеры отличаются низкой токсичностью или вообще нетоксичны [23]. Кроме того, на их основе возможно полу-
чение производных с более высокой или новой биологической активностью [15, 27]. Провоспа-лительные свойства СПС достаточно полно описаны нами ранее [5, 6, 9, 10].
Поскольку СПС известны и как активные ингибиторы воспалительного процесса, в настоящем обзоре представлены материалы, касающиеся их противовоспалительного действия.
Проникновение в организм чужеродных антигенов сопровождается активацией и быстрым выходом нейтрофилов из сосудистого русла по направлению к очагу воспаления или инфицированным тканям, что является ключевым этапом в системе защиты организма от внедрения патогенов. Однако при патологических процессах, сопровождающихся гиперпродукцией провос-палительных молекул (цитокинов, комплемента, ^Е-антител и т.д.), миграция лейкоцитов в очаг воспаления лишь утяжеляет клиническую картину болезни. Ключевую роль в этом процессе играют селектины - семейство адгезивных рецепторов, экспрессирующихся на эндотелиальных клетках (Р- и Е-селектины), тромбоцитах (Р-селектин) и лейкоцитах (Ь-селектин). Одной из основных функций селектинов является адгезивное взаимодействие лейкоцитов с клетками эндотелия в процессе экстравазации лейкоцитов из кровяного русла в область воспаления. Противовоспалительные свойства фукоиданов проявляются
в этом случае в их способности препятствовать связыванию лейкоцитов с эпителием сосудов, замещая углеводные лиганды природных рецепторов L- и P-селектинов, тем самым предотвращая миграцию лейкоцитов в очаг воспаления [51, 65, 68, 74].
Изучение лигандной специфичности селектин-опосредованного взаимодействия клеток при воспалении открывает пути к созданию противовоспалительных лекарственных препаратов нового поколения, действующих по принципу ингиби-рования клеточной адгезии. К таким веществам можно отнести сульфатированные полисахариды из морских водорослей.
Ряд работ, посвященных этому вопросу, опубликован еще в 90-х годах прошлого века [2, 17]. Была разработана модель асептического острого воспаления у крыс, с помощью которой авторы исследовали действие фукоидана и ряда синтезированных аналогов природных лигандов -селектинов на ингибирование воспалительного процесса [17]. Установлено, что значительное подавление выхода нейтрофилов в брюшную полость крыс с экспериментальным Р-селектин-зависимым перитонитом, вызванным введением пептона, показано при внутривенном введении фукоидана [13]. Авторы объясняют блокирование воспаления на ранних стадиях взаимодействием полисахарида с Р-селектином. Также выявлен и противовоспалительный эффект фукоидана при ежедневном внутривенном введении мышам с экспериментальным колитом [74].
Сравнительное изучение противовоспалительной активности группы фукоиданов из разных источников позволило обнаружить наиболее высокую активность у фукоидана из бурой водоросли Laminaria saccharina. С целью установления структурных особенностей этого фукоидана, определяющих его активность, была синтезирована серия из семи олигосахаридов - фрагментов его молекулы. Наиболее активным ингибитором воспаления оказался дифукозид, содержавший пять сульфатных групп [16]. Подавление хемотаксиса лейкоцитов в перитонеальную полость крыс с экспериментальным перитонитом также наблюдали Кумаши и соавт. [26]. При этом авторы показали, что способность фукоидана блокировать P-се-лектин-опосредованное воспаление зависит от структуры полисахаридных цепей. Так, фукоидан из водоросли Cladosiphon okamuranus, имеющий специфическую структуру 2-O-L-D- глюкоуро-нил, в меньшей степени оказывал противовоспалительный эффект по сравнению с фукоиданами, не имеющими такой структуры.
Установлена также способность фукоидана блокировать адгезию нейтрофилов на эпителиальных клетках кишечника, связываясь с CD11b/CD18 [73]. Описано ингибирование миграции лейкоцитов к стандартному хемоаттрактанту и частичная блокада адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам полисахаридом, выделенным из красных микроводорослей [51]. В других экспериментах блокада хемотаксиса нейтрофилов в брюшную полость животных сопровождалась подавлением активности тканевых энзимов - гепараназы и эла-стазы [63].
Достаточно много исследований, посвященных снижению или блокированию хемотаксиса нейтрофилов СПС, проведено с использованием моделей экспериментального артрита, а также субплантарного отека. Так, сообщают о противовоспалительном действии фукоидана и его фракций из бурой водоросли Fucus evanescens при экспериментальном, обусловленном введением зимозана воспалительном процессе в коленном суставе крыс [20] Получены аналогичные результаты и с коллаген-индуцированным артритом [57]. При этом фукоидан с низкой молекулярной массой значительно интенсивнее снижал тяжесть течения артрита, приток нейтрофилов в очаг воспаления и уровень Th1-зависимых коллаген-специфических IgG по сравнению с высокомолекулярным аналогом.
Фукан из бурой морской водоросли Lobophora variegata ингибировал отек лапы крыс Vistar, индуцированный зимозаном, проницаемость сосудов, миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, а также уровень NO в экссудате перитонеальной полости животных [66]. Механизм действия авторы объясняют ингибированием экспрессии индуцибельной NO-синтазы (iNOS) и циклоксигеназы-2 (COX-2), уровень которых при воспалении значительно повышался. Под влиянием фукоидана из бурой водоросли F. evanescens снижалась интенсивность индуцированной каррагинаном воспалительной реакции у мышей [9].
Противовоспалительный эффект (уменьшение субплантарного отека при введении каррагинана на 80%) был характерен и для экстрактов водорослей, например, метанольного экстракта, полученного из зеленой водоросли Ulva latuca [49]. В этих экспериментах в качестве препарата сравнения использовали аспирин, применение которого уменьшало отек только на 60%. Одним из механизмов противовоспалительного действия фукоидана было значительное подавление продукции медиаторов воспаления - гистамина, серотонина и простагландина. При гистологи-
ческом исследовании установлено образование некротических очагов в тканях миокарда, печени и почек у животных контрольных групп (не получавших экстракт и получавших вместо экстракта аспирин). У крыс, получавших экстракт водоросли и. 1а1;иса, некротические очаги отсутствовали.
Экстракт водоросли Sargassum Йи1уе11ит на 79% подавлял приток нейтрофилов в воспалительный очаг, индуцированный форбол-миристат-ацета-том у мышей (экспериментальный отек тканей уха) [39]. Показана эффективность применения питательного комплекса (МагкесИ) из экстрактов трех видов водорослей (Е уез1си1оз18, Масгосу8Й8 рупГега и Ь. ]арошса) при остеоартрите у людей, сопоставимая с действием нестероидных препаратов (снижение выраженности симптомов в среднем на 50%) [53].
Таким образом, одним из механизмов снижения интенсивности воспалительного процесса сульфатированными полисахаридами является блокирование хемотаксиса нейтрофилов в очаг воспаления.
В качестве новой стратегии лечения фукоидан использовали при экспериментальном бактериальном менингите у крыс, ранняя фаза которого характеризуется проникновением лейкоцитов в субарахноидальное пространство и цереброспинальную жидкость. Фукоидан уменьшал симптомы воспаления, снижая количество лейкоцитов в ликворе. Авторы отмечают перспективность использования фукоидана в качестве дополнительного средства, блокирующего селектины в ранней фазе менингеальной инфекции [30, 31, 44, 61, 71].
Приведенные материалы свидетельствуют о том, что взаимодействие фукоидана с селектина-ми на клеточной поверхности эндотелия является еще одним из механизмов противовос
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.