БИОФИЗИКА, 2015, том 60, вып. 4, с. 801-811
БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ
УДК 57.043,615.849
РАДИОЗАЩИТНЫЕ ВЕЩЕСТВА: И СТОРИЯ, ТЕНДЕНЦИИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
© 2015 г. С.В. Гудков* ** ***, Н.Р. Попова*, В.И. Брусков*
*Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, 142290, Пущино Московской области, Институтская ул., 3; **Институт общей физики им. А .М. Прохорова РАН, 119991, Москва, ул. Вавилова, 38; ***Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского,
603950, Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23 E-mail: S_makariy@rambler.ru Поступила в p едакцию 20.05.15 г.
Поиск эффективныx pадиозащитныx веществ для использования в pазличныx сценариях взаимодействия ионизиpующиx излучений c оpгaнизмом пpодолжaетcя уже более шести деcятилетий. В обзоpе изложена xpонология основных отбытий в этой области, показаны изменения взглядов, тенденций и пapaдигм. Paccмотpены pазличные классы xимичеcкиx соединений, способных защищать биологические объекты от краткосрочных и отдаленных последствий ионизирующего излучения при введении их в организм как до, так и после облучения. Для разных классов радиозащитных веществ рассмотрены такие характеристики, как фактор изменения дозы, время введения, тканеспецифичность, токсичность, также описаны механизмы их действия и области практического применения. В отдельном разделе рассмотрены дальнейшие перспективы и направления р азвития исследований в этой области.
Ключевые слова: ионизирующее излучение, модификация радиационных эффектов, радиопротекторы, адаптогены, митигаторы, терапевтические средства.
П рошло более полувека с тех пор, как были открыты первые химические вещества, снижающие повреждающее воздействие ионизир ующей радиации на ор ганизмы млекопитающих. Этот эффект назвали защитой от лучевой болезни, а химические соединения, способные осуществлять защиту, - радиозащитными веществами. Все радиозащитные вещества могут быть поделены на три группы: р адиопротекторы, адап-тогены и адсо рбенты [1]. Первая группа - сульф-гидрильные соединения и антиоксиданты. Они осуществляют миело-, энтеро- и цереброзащиту. Адаптогены действуют как стимуляторы радиорезистентности, активируя антиоксидантные, репарационные и другие защитные системы организма. Адаптогены, зачастую, - это вещества растительного или животного происхождения. Они имеют наименьшую токсичность и могут влиять на регуляторные системы организмов, направленные на активизацию защитных систем. Адсорбенты защищают организм от внутреннего излучения и химических веществ, ко-
Сокращения: ФИД - фактор изменения дозы, -
сульфгидрильные радиопротекторы, СОД - супероксид-дисмутаза, АПФ - ангиотензин-1-превращающий фермент.
торые, связывая радионуклиды, увеличивают скорость их выведения из организма [2].
По времени введения в организм все радиозащитные соединения также могут быть поделены на три группы: радиопротекторы, ми-тигаторы и терапевтические агенты. По этой систематике радиопротекторы - это вещества, оказывающие защитное действие при введении в организм до или во время воздействия ионизирующей радиации. Митигаторы - это вещества, вводимые после воздействия ионизирующей радиации, но до появления клинических признаков лучевого поражения. Терапевтические агенты вводят после проявления первых клинических признаков токсического действия радиации на о рганизм. Обычно при лечении лучевой болезни используется комплексная терапия, при этом в пораженный ионизирующей радиацией организм вводят несколько фармпрепаратов.
Иногда одно и то же вещество может быть мультифункциональным, например, являться одновременно антиоксидантом и адаптогеном, митигатором и терапевтическим агентом или радиопротектором и адсорбентом; в связи с этим практически во всех классификациях есть
свои исключения. По этой причине все вещества, проявляющие эффекты уменьшения дозы ионизирующей радиации, можно называть р а -диозащитными препаратами или веществами [3].
Существующие в настоящее время радиозащитные вещества, по-видимому, еще далеки от совершенства. Ориентир ом в поиске новых химических ср едств защиты служит так называемый «идеальный р адиопр отектор», который должен отвечать следующим требованиям:
1) высокая эффективность (препарат должен иметь высокий фактор изменения дозы (ФИД));
2) отсутствие токсичности; 3) удобная лекарственная форма (желательно пер оральное введение, как несколько худший вариант подкожное или внутримышечное введение); 4) дешевизна изготовления; 5) устойчивость при хранении (большой срок годности, желательно возможность хранения в широком диапазоне температур и влажности); 6) длительность пр оявления защитного действия (защитное действие должно начинаться с первых минут после приема и сохраняться в течение нескольких часов); 7) возможность использования препарата при воздействии разных видов ионизирующих излучений. Сейчас разработка методов химической защиты проводится по следующим направлениям: 1) разработка радиопротекторов, защищающих организм от внешнего облучения, вызывающего острое лучевое поражение;
2) разработка радиозащитных веществ, повышающих радиорезистентность нормальных тканей человека в клинике при лучевой терапии;
3) р азр аботка пищевых добавок и адаптогенов, повышающих устойчивость биологических объектов при хроническом облучении; 4) разработка эффективных технологий выведения р а -дионуклидов из организма. Радиозащитные со -единения как средства индивидуальной химической профилактики применяются при ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций на предприятиях атомной промышленности, при выполнении ср очных р емонтны х р абот в условиях повышенной радиационной нагр узки или на загрязненной радионуклидами территории, при космических полетах, а также в клинике при лучевой терапии [4-6]. В дальнейшем р а -диозащитные вещества будут рассматриваться в зависимости от их молекулярной структуры, терапевтических показателей или метаболической функции (таблица).
СУЛЬФГИДРИЛЬНЫЕ С ОЕДИНЕНИЯ
История сульфгидрильных соединений началась более 60 лет назад, когда H. Patt и
соавторы в статье, опубликованной в журнале Бс1епсе, показали, что цистеин эффективно защищает лабораторных животных от действия ионизирующей радиации [7]. Данная работа вдохновила многих радиобиологов, и ранние исследования в области р адиопр отекторов сконцентрировались вокруг синтеза сульфгид-рильных соединений, в особенности аминотио-лов и фосфор отиоатов. Одним из первых наиболее удачных соединений этого класса оказался препарат WR-2721 (Б-2-(3-аминопропила-мино)этилдигидрофосфотиоат) («Гаммафос» в Ро ссии и «Амифостин» в США). Это соединение явилось существенным достижением в разработке радиозащитных веществ, его величина фактора изменения дозы (ФИД) - 2,7 [8]. Следует отметить, что WR-2721 обеспечивал эффективную защиту животных от губительного воздействия ионизирующего излучения только при введении его непосредственно перед воздействием радиации, период полужизни WR-2721 в плазме крови составляет менее 10 мин [9]. Позже были синтезированы и другие фос-форотиоаты с незначительными изменениями в их структуре, такие как Б-2-(3-метиламинопро -пиламино)этилфосфоротиоат (WR-3689) и Б-2-(3-метиламинопропиламино)пропилфосфоротио ат (WR-151327) [10]. Также были синтезир ованы фосфорилированные аминотиолы, которые оказались еще более эффективными: WR-1065 (2-(3-аминопропиламино)этанэтио л), WR -151326 (3-(3-метиламинопропиламино)пропанэтиол) и др. Следует отметить, что фосфоротиоаты токсичны, имеют малые полулетальные дозы (ЛД50) (для собак - 100 мг/кг; для человека -до 1,4 мг/кг) и вызывают побочные эффекты (тошнота, рвота, гипотония, местное повреждающее действие на ткани и др.) [4]. Все вышеперечисленные соединения растворимы в воде, что облегчает введение их в организм, однако в виде водных растворов они нестабильны при хр анении, что пока не позволяет разработать пригодную для применения в экстремальных ситуациях лекарственную форму.
В начале 1950-х годов была синтезирована аминоэтилизотиомочевина (АЭТ, Дифетур) [11]. Исследование радиозащитных свойств этого препарата показало, что структурные характеристики кардинально важны при изучении защитных свойств сульфгидрильных соединений. Исследовано большое количество других тио-лов, среди них диэтилдитиокарбамат (ДДК), меркаптопропионилглицин (МПГ), К-ацетил-цистеин (АЦЦ), 2-мер каптоэтансульфонат (Месна) и цистамин. Было показано, что эти соединения менее эффективны при введении их до воздействия ионизирующего излучения, чем
Различные классы радиозащитных соединений и их описание
Класс соединений Механизм действия Т * Фактор изменения дозы
Сульфгидрильные соединения антирадикальный донирование Н-атома образование смешанных дисульфидов гипоксия (-) редокс регуляция (-) Д (-) 1,3-2,7
Антиоксиданты антирадикальный редокс регуляция (-) гипоксия (-) стимуляция иммунитета (-) Д (-) 1,1-1,3
Ингибиторы ангиотен-зин-1-превращающего фермента воздействие на р енин-ангиотензиновую систему ингибирование синтеза коллагена ? (-) П (+) < 1,2
Модуляторы и цитокины стимуляция иммунитета продукция цитокинов П/Д (+) 1,1-1,4
П ростагландины тканевые гормоны ? Д (+) < 1,3
Соли металлов и метал-лотионеин индукция металлотионеина Д (+) < 1,2
ДНК-связывающие агенты перенос электрона компактизация хроматина (-) Д (-) < 1,3
Соединения, вызывающие гипоксию гипоксия сигнальные каскады (-) Д (-) 1,2-1,5
Селен стимуляция глутатионпероксидазы ? (-) Д /П (+) < 1,3
РНК, гидролизаты РНК, нуклеозиды антирадикальный влияют на репарационные системы сигнальные каскады ? Д /П (-/+) 1,1-1,4
Фуллерены антирадикальный мембранопротекторный ? Д (-) < 1,3
Адсорбенты связывание радионуклидов увеличение скорости выведения радионуклидов П (+) ***
Примечание. * - Т - время введения препарата в организм относительно воздействия ионизирующей радиации, Д -введение препарата до воздействия ионизирующей радиации (радиопротектор), П - введение препарата после воздействия ионизирующей радиации (митигатор). ** - 8р - тканеспецифичность; (+) - препарат является тканеспеци-фичным, защищает от действия ион
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.