Высокомолекулярные соединения
Серия Б
ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, Серия Б, 2012, том 54, № 5, с. 798-801
МЕДИЦИНСКИЕ ПОЛИМЕРЫ
УДК 541.64:532.7
РАСТУЩИЕ ПОЛИМЕРНЫЕ ГИДРОГЕЛИ1 © 2012 г. Л. И. Валуев, И. Л. Валуев, И. В. Обыденнова
Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН
119991 Москва, Ленинский пр., 29 Поступила в редакцию 01.12.2011 г.
Принята в печать 10.01.2012 г.
Методом осадительной полимеризации гидроксиэтилметакрилата синтезирован новой нетоксичный гидрогелевый материал губчатой структуры. На его основе созданы имплантаты для офтальмологической реконструктивно-восстановительной хирургии. Показано, что полученные эндопроте-зы обладают хорошей совместимостью с тканями орбиты глаза. Реакцией сополимеризации гид-роксиэтилметакрилата с акриламидом получен материал, способный увеличивать степень набухания в водных растворах, что позволяет создавать имплантаты, контролируемо увеличивающие свои размеры в процессе эксплуатации.
Появление любого нового вещества, изделия или технологии всегда бывает обусловлено необходимостью удовлетворения каких-либо потребностей общества. Это относится и к полимерам медицинского назначения. Медицина — сфера человеческой деятельности, имеющая дело с таким сложнейшим полифункциональным комплексом различных систем, как живой организм — наиболее сложная и деликатная область применения синтетических полимерных материалов. Сейчас в результате титанических усилий ученых самых разных специальностей удалось сформулировать основные требования к полимерам медицинского назначения, обеспечивающие создание эндопротезов, в достаточно полной мере соответствующих натуральным органам и тканям. А такие требования могут быть достаточно неординарными, например, учитывающие тот факт, что натуральные органы и ткани меняют свои размеры с возрастом человека.
Цель настоящей работы — демонстрация возможности создания протезов мягких тканей, способных программируемо увеличивать свои размеры, на примере эндопротезов глазного яблока. При этом решалась и важная медицинская задача.
1 Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (коды проектов 10-03-00029 и 12-08-00123) и Программы Президиума РАН "Фундаментальные науки — медицине".
E-mail: valuev@ips.ac.ru (Валуев Лев Иванович).
Только в России число нуждающихся в офтальмо-пластических операциях составляет не менее 10— 12 тысяч в год, такому же числу пациентов требуется выполнить удаление глаза с последующим протезированием [1].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Полимерные гидрогели получали радикальной полимеризацией водных растворов гидроксиэтилметакрилата (ГЭМА) (20 мас. %) или его смеси с акриламидом (0.3—0.6 мас. %) в присутствии сшивающего агента — диметакрилата тридекаэти-ленгликоля (ТГМ-13) (1.1 мас. %), используя в качестве инициатора полимеризации окислительно-восстановительную систему персульфат аммония — М,М,М',№-тетраметилэтилендиамин.
Полимеризацией водного раствора мономеров в форме изготавливали образцы эндопротезов глазного яблока, которые представляют собой шары диаметром 15—20 мм. Эндопротезы имплантировали кроликам породы Шиншилла и фиксировали изменение размеров имплантатов в сроки наблюдения до 18 месяцев.
Исследование безопасности синтезированных материалов проводили по утвержденным методикам [2]. Изучали миграцию низкомолекулярных веществ в водную вытяжку. Водные экстракты готовили в термостате при 37°С в течение трех суток. Контролем служила вода. Определяли рН экстрактов и регистрировали их УФ-спектры.
Цитотоксичность оценивали путем изучения выживания половых клеток крупного рогатого скота при контакте с экстрактами. Гемолитическую активность определяли, наблюдая гемолиз крови кроликов при контакте с экстрактами. Экстракт считался нетоксичным, если все параметры не превышали пороговые значения (не более +0.2 для значения рН, не более 0.150 для поглощения при длине волны 220—360 нм, гемолиз не более 2.0%, выживаемость половых клеток не менее 80%).
Острую токсичность оценивали, измеряя вес тела животных (мыши) подопытной и контрольной группы через 24 ч после внутрибрюшинного введения экстрактов, анализируя состояние внутренних органов и тканей на вскрытии, взвешивая внутренние органы (печень, почки, селезенка, тимус).
Испытаниям на пирогенность подвергали водные экстракты, доведенные хлористым натрием до состояния физиологической среды и стерилизованные методом автоклавирования. Экстракт считался непирогенным, если сумма повышения температуры у трех кроликов не превышала 1.4°С.
Эндопротезы на основе синтезированных макропористых материалов имплантировали кроликам породы Шиншилла непосредственно в склеральный мешок после удаления содержимого глазного яблока, проведения гемостаза и обработки склеральной полости спиртовым раствором йода. Для создания асептических условий заживления и ускорения восстановительного процесса в послеоперационный период в конъ-юнктивальную полость животным закапывали раствор канамицина и раствор дексаметазона 4 раза в день в течение 1 месяца.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Несмотря на большие достижения в развитии мировой офтальмохирургии, до сих пор сохраняется необходимость в выполнении операции удаления глазного яблока и замены его эндо-протезом с последующим косметическим протезированием. Кроме хорошей биосовместимости эндопротез должен быть достаточно подвижным для того, чтобы после прикрепления к глазным мышцам пациент мог вращать его и создавать иллюзию натурального глаза.
Одними из первых для этой цели использовали материалы из тканей пациента (аутоимплантаты) или тканей донора (аллоимплантаты). Сейчас роль таких материалов в значительной степени утрачена, и главная причина заключается в том, что такие имплантаты в организме подвергаются частичному или полному рассасыванию.
Гораздо более широкое распространение для изготовления офтальмологических имплантатов получили материалы небиологического проис-
хождения, например гидроксиаппатит или синтетические полимеры, имеющие пористую структуру, которая обеспечивает внедрение клеток фиб-робластического ряда в материал имплантата, что способствует его последующей фиксации в тканях орбиты [3]. Вместе с тем высокая плотность и жесткость материала имплантата в условиях его постоянного движения приводят к развитию таких осложнений, как эрозия его поверхности, миграция и отторжение имплантата [4].
Перечисленных недостатков лишены мягкие полимерные гидрогели, уже нашедшие применение в медицине в качестве дренажей при лечении глаукомы, контактных и интраокулярных линз, покрытий на раны и ожоги, депо лекарственных препаратов и т.д. [5—8].
Среди широкого круга полимерных гидрогелей особое место применительно к использованию в офтальмологии занимают гидрогели на основе сшитого полигидроксиэтилметакрилата. Впервые синтезированные в 1960 г. [9] эти материалы широко используются для изготовления контактных линз. Причина заключалась в высокой химической стабильности материала, устойчивости к действию биологически активных сред и неплохой по сравнению с другими гидрогелями механической прочности, обусловленной невысоким содержанием воды в равновесно набухших гелях (порядка 40%). Однако для деталей, подвергающихся переменным механическим нагрузкам, это положительное качество превращалось в недостаток: происходило быстрое разрушение материала.
Для решения проблемы повышения эластичности материала нами был использован метод осадительной полимеризации ГЭМА в воде, в которой мономер растворим, в то время как образующийся полимер только ограниченно набухает. В присутствии большого количества воды на начальной стадии процесса образовывались микрочастицы равновесно набухшего гидрогеля, содержащего ненасыщенные связи. Их взаимодействие между собой приводило к образованию губчатого осадка по всему объему реакционного сосуда [10]. Содержание воды в образующемся материале можно легко регулировать в пределах 60—90%. Губчатая структура материала обеспечивает его высокую эластичность и проницаемость по отношению к низко- и высокомолекулярным соединениям (коэффициенты диффузии глюкозы и сывороточного альбумина в объеме гидрогеля составляют соответственно 6.2 х 10-10 м2/с и 0.5 х 10-10 м2/с, в то время как в воде эти параметры равны 7.1 х 10-10 м2/с и 0.6 х 10-10м2/с соответственно).
Проведенные нами многоуровневые экспериментальные исследования показали высокую эффективность применения губчатых гидрогелей в
800
ВАЛУЕВ и др.
офтальмологии, в частности для создания эндо-протезов глазного яблока. После всех необходимых медико-биологических испытаний протезы были рекомендованы для клинического применения и к настоящему времени успешно выполнены сотни операций по их имплантации.
Наблюдение за оперированными больными детского возраста и выявило необходимость создания материала, увеличивающего свои размеры по мере взросления пациента. Следует отметить, что эта проблема относится не только к офтальмологии. Любой имплантат, предназначенный для замещения ткани, размеры которой увеличиваются в процессе роста пациента, должен также увеличивать свои размеры или, что крайне нежелательно, должен быть заменен другим, большим по размеру имплантатом.
Наиболее простым способом решения данной проблемы нам представлялось использование реакции сополимеризации ГЭМА с неионогенным
Видно, что в таких условиях гидрогель, содержащий звенья акриламида, увеличивает свои размеры, стремясь к размерам гидрогеля на основе сополимера ГЭМА и акриловой кислоты. Это свидетельствует о том, что ответственным за увеличение размеров является гидролиз акриламида до акриловой кислоты.
Послеоперационный период, месяцы 0
Объем имплантата, см3 3.3/3.1
Очевидно, что и в условиях живого организма сополимеры ГЭМА с акриламидом также подвергаются гидролизу, хотя и с существенно меньшей скоростью. Степень увеличения размеров им-плантата, имея в виду разницу исходного и конечного значения, можно легко варьировать путем изменения количества акриламида в сополимере.
Следующим необходимым этапом работы, особенно с учетом
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.