МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2014, том 48, № 6, с. 875-880
= ОБЗОРЫ
УДК 576.385.5
РАЗНООБРАЗИЕ ФУНКЦИЙ ФИБУЛИНА-5 В ОПУХОЛЯХ# © 2014 г. J.-C. Tang, A.-Y. Xie, X.-J. Cai*
Key Laboratory of Surgery of Zhejiang Province, Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University, Hangzhou,
310016 P. R. China Поступила в редакцию 05.03.2014 г.
Принята к печати 28.04.2014 г.
Изменение характера взаимодействий между внеклеточным матриксом и клеткой играет важную роль в онко-генезе и метастазировании опухолей. Матрицеллюлярный гликопротеин фибулин-5 экспрессируется в богатых эластином тканях и организует структуры матрикса, взаимодействуя со многими внеклеточными белками. Экспрессия фибулина-5 тесно ассоциирована с эмбриональным развитием и органогенезом. Дефицит фи-булина-5 приводит к развитию системных дефектов эластиновых волокон у мышей, что проявляется дряблостью кожи, эмфизематозными поражениями легких и извитостью сосудов. У мышей с нуль-мутацией гена фибулина-5 наблюдается усиление ангиогенеза при заживлении ран или имплантации поливинилацетат-ных губок и матригеля. Это указывает на способность фибулина-5 подавлять образование сосудов, т.е. он действует как ингибитор ангиогенеза. Фибулин-5 играет также критическую роль в пролиферации, миграции и инвазии опухолевых клеток определенного типа. Влияние фибулина-5 на образование опухолей, по-видимому, в сильной степени зависит от контекста, что может быть связано с его способностью ингибировать ангио-генез. В представленном обзоре обсуждаются последние достижения в понимании роли фибулина-5 в онкоге-незе. Рассмотрена способность фибулина-5 промотировать и супрессировать развитие опухолей, а также перспективы использования фибулина-5 в качестве лекарственного средства и/или мишени для терапии рака.
Ключевые слова: фибулин-5, онкогенез, ангиогенез, терапия рака.
DIVERSE FUNCTIONS OF FIBULIN-5 IN TUMOR, by J.-C. Tang, A.-Y. Xie, X.-J. Cai* (Key Laboratory of Surgery of Zhejiang Province, Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University, Hangzhou, 310016 P.R. China; *e-mail: cxjzu@hotmail.com). Altered interactions between the extracellular matrix and cells play an important part in tumorigenesis and metastasis. As a member of matricellular glycoprotein, fibulin-5 is expressed in elastin-rich tissues and organizes the matrix structures by interacting with many extracellular proteins. Fibulin-5 expression is closely associated with normal embryonic development and organogenesis. Mice deficient for the fibulin-5 gene exhibit systemic elastic fiber defects with manifestation of loose skin, emphysematous lung and tortuous vessels. Additionally, fibulin-5 null mice exhibited increased angiogenesis after wound healing or PVA sponge implantation and matrigel implantation experiments show fibulin-5 inhibited vessel formation, suggesting fibulin-5 functions as an angiogenesis inhibitor. Fibulin-5 also plays critical roles in proliferation, migration and invasion of certain tumors, and the effect of fibulin-5 on tumorigenesis appears to be largely context-dependent. This effect might involve the inhibiting action of fibulin-5 on angiogenesis. This review focuses on recent advances in our understanding of the roles of fibulin-5 in tumorigenesis: both tumor promoting and suppressing activity of fibulin-5 are reviewed, and the emerging evidences of its promising potential as therapeutic options and/or targets in the treatment of cancer also highlighted.
Keywords: fibulin-5, tumorigenesis, angiogenesis, cancer therapy. DOI: 10.7868/S0026898414060172
Внеклеточный матрикс (ЕСМ) состоит из структурных белков, гликозаминогликанов, факторов роста, цитокинов и гликопротеинов (называемых также матрицеллюлярными белками,
МСР). ЕСМ является структурной основой соединительной ткани, он прямо влияет на поведение клеток, в том числе на адгезию, миграцию, пролиферацию и выживаемость [1]. Более того, МСР
Принятые сокращения: ECM — внеклеточный матрикс; МСР — матрицеллюлярные белки; EGF — фактор роста эпидермиса; EMT — эпителиально-мезенхимальный переход; ERK — протеинкиназа, регулируемая внеклеточным сигналом; LTBP-2 — латентный TGF-P-связывающий белок 2; LOXL-1 — лизилоксидазаподобный фермент 1, MAPK — протеинкиназы, активируемые митогенами; MMP — матриксные металлопротеазы; PDGF — фактор роста тромбоцитов; RGD — аргинин-глицин-аспарагиновая кислота; ROS — активные формы кислорода; TGF-P — трансформирующий фактор роста Р; TSP-1 — тромбо-спондин 1; VEGF —фактор роста сосудистого эндотелия.
# Текст представлен авторами на английском языке.
* Эл. почта: cxjzu@hotmail.com
участвуют во взаимодействии матрикса и клеток, они играют регуляторную роль, используя разнообразные молекулярные механизмы [2]. Постепенно выясняется, что большое число белков ЕСМ представляют собой МСР, однако достаточно сложно провести точную границу между структурными белками и МСР. Белки семейства фибули-нов, входящие в состав ЕСМ, важны для образования эластиновых волокон и базальной мембраны, они выполняют различные функции и в матриксе, и в соседствующих с ним клетках [3], входя, предположительно, в состав МСР-семейства.
Фибулин-5 (FBLN-5, он же DANCE, или EVEC) относится к коротким фибулинам класса II, он имеет молекулярную массу 66 кДа. Этот МСР, идентифицированный двумя группами ученых при попытке выделить новый регулятор роста сосудов, экспрессируется в богатых эластином тканях, таких как аорта, почки, легкие, матка, взрослое сердце, яичники и толстый кишечник [4, 5], и действует как медиатор межклеточных и кле-точно-матриксных взаимодействий. Более того, FBLN-5 — это эндогенный ингибитор ангиогене-за, ассоциированный с развитием наследственного синдрома вялой кожи (cutis laxa) или возрастной макулярной дегенерации. Хотя роль FBLN-5 в онкогенезе не установлена, показано, что FBLN-5 регулирует пролиферацию, миграцию и инвазию опухолевых клеток специфичным для типа клеток и клеточного контекста образом. Экспрессия гена FBLN-5 снижена в таких мета-стазирующих опухолях, как рак легкого и предстательной железы [6, 7], но его сверхэкспрессия выявлена в клетках фибросаркомы и рака носоглотки [8, 9].
В представленном обзоре суммированы данные о роли FBLN-5 в регуляции активности опухолевых клеток. Обсуждается возможность использования FBLN-5 в качестве мишени для предотвращения роста и метастазирования злокачественных новообразований у человека.
СТРУКТУРА FBLN-5 И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
FBLN-5 — белок из 448 аминокислотных остатков, принадлежит к семейству фибулинов, для которого характерно наличие двух структурных модулей, а именно, повторов EGF-подобных доменов и уникальных C-концевых модулей фи-тулинового типа [3] (рисунок). При помощи этих доменов FBLN-5 физически взаимодействует со значительным числом белков ECM и секретируе-мых белков. Однако в отличие от других фибули-нов FBLN-5 содержит RGD-мотив, который связывает определенные интегрины и опосредует клеточную адгезию [5] (табл. 1).
RGD-мотив относительно консервативен в белках FBLN-5 курицы, мыши и крысы [10], что
указывает на его важную роль в биологических функциях. БВЬ^5 способствует прикреплению клеток пуповинной вены человека [5] и подавляет прорастание и инвазию эндотелиальных клеток [11] ЯОВ-зависимым образом. ^концевая часть БВЬ^5 участвует в прикреплении клеток к субстрату через интегрины аурЗ, аур5 и а9р1 [12], связывает первичные гладкомышечные клетки аорты через рецепторы фибронектинов а5р1 и а4р1, но не аурЗ [13]. К тому же прямой анализ взаимодействия белков показал, что БВЬ^5 способен связываться с аурЗ только после восстановления и алкилирования, в результате чего демаскируется последовательность ЯОЭ [14]. ^концевая область БВЬ^5 необходима также для поддержания активности эластогенного организатора за счет взаимодействия с лизилоксидаза-подобным ферментом 1 (ЬОХЬ-1) [15] и селекции подходящих микрофибрилл для образования эластиновых волокон в результате взаимодействия с латентным ТОБ-Р-связывающим белком 2 (ЕГВР-2) [16]. Совокупность этих данных указывает на то, что изменение структуры БВЬ^5 прямо связано с выполнением его функций в определенных физиологических и патологических условиях.
FBLN-5 И ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЙ ПЕРЕХОД
Эпителиальные клетки в норме подвергаются эпителиально-мезенхимальному переходу (ЕМТ) — необходимому этапу многих процессов развития, заживления ран и ремоделирования тканей. Патологический ЕМТ считается важным этапом аберрантных процессов, происходящих в различных органах при фиброзе, ревматоидном артрите и метастазировании опухолей. Недавно были получены свидетельства того, что БВЬ^5 усиливает ЕМТ, индуцированный трансформирующим фактором роста Р (ТОБ-Р). Показано также, что БВЬ^5 способствует промотированию новых ЕМТ в ходе развития и прогрессии рака молочной железы [17].
ТОБ-Р — главный индуктор как физиологического, так и патологического ЕМТ [18]. Сообщалось, что ТОБ-Р заметно индуцирует экспрессию БВЬ^5 в клетках эпителия молочной железы. При сверхэкспрессии БВЬ^5 усиливается ЕМТ, индуцированный ТОБ-Р, повышается экспрессия и активность ММР, ускоряется рост опухоли 4Т1, имплантированной мышам дикого типа [17]. Это позволило заключить, что БВЬ^5 промоти-рует ЕМТ и опухолевый рост в ходе развития и прогрессии рака молочной железы. Интересно, что БВЬ^5, мутантные по ЯОЭ и утратившие способность связываться с интегринами, не могут промотировать ЕМТ и повышать экспрессию ММР. Для сложного процесса ЕМТ, индуцируемого ТОБ-Р, необходима адгезия интегрина Р1 [19]. Обнаружено, что проведение сигнала инте-
Класс I
Класс II
•ш
Г Домен фактора Виллебранда
Фибулин-1
Фибулин-2
Фибулин-6 (Гемицентин-1)
Фибулин-8 (Гемицентин-2)
Фибулин-3 (Sl-5: FBNL: Efcmpl)
Фибулин-4 (MBP1: H411: Efcmp2)
Фибулин-5 (EVEC: DANCE)
Фибулин-7 (TMI4)
EGF-подобный модуль
Сигнальный пептид
1 Суз-богатый домен
Суз-свободный домен
О
Анафилотоксиновый домен
С-концевой домен фибулина
Домен Sushi
Иммуноглобулиновый С-2 домен
Домен 02 нидогена
Тромбоспондиновый повтор типа I
О
ф
сЬЕОБ-подобный модуль с инсерцией
сЬЕОБ-подобны
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.