ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, Серия Б, 2013, том 55, № 4, с. 480-487
СИНТЕЗ
УДК 541.64:544(72+ 77):547.313
РАЗВЕТВЛЕННЫЕ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫЕ ПОЛИЛАКТИДЫ
© 2013 г. В. В. Истратов*, В. Т. Тарасюк**, В. А. Васнев*, Н. А. Борисова*
* Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук
119991 Москва, ул. Вавилова, 28 ** Всероссийский научно-исследовательский институт консервной и овощесушильной промышленности
142703 Видное Московской обл., ул. Школьная, 78 Поступила в редакцию 26.06.2012 г. Принята в печать 22.11.2012 г.
Синтезирован и исследован ряд новых разветвленных блок-сополимеров, определены их физико-химические и поверхностные свойства. Показано, что все полученные блок-сополимеры обладают ярко выраженными поверхностно-активными свойствами, зависящими от соотношения гидрофильных и липофильных фрагментов макромолекулы, так же как и от строения сополимера. Синтезированные сополимеры были использованы в качестве поверхностно-активных веществ при получении микроэмульсий и микрокапсул. Установлено, что размер капель эмульсий, стабилизированных разветвленными сополимерами, увеличивался медленнее, чем стабилизированных линейными сополимерами. При получении микрокапсул с использованием разветвленных сополимеров в качестве поверхностно-активных веществ наблюдалась большая эффективность инкапсулирования и меньший размер частиц, чем в том случае, если поверхностно-активными веществами служили линейные сополимеры.
БО1: 10.7868/80507547513040041
В настоящее время синтетические ПАВ широко применяются в различных отраслях — от медицины до сельского хозяйства, при этом наиболее перспективными являются ПАВ, способные к разложению [1, 2]. Поскольку при деструкции биоразлагаемых полимерных ПАВ, полученных из гидроксикислот — молочной, гликолевой и других образуются естественные продукты метаболизма, их использование в медицине и биотехнологии особенно привлекательно. В частности, биосовместимость и способность разлагаться до нетоксичных и легковыводимых из организма соединений — одно из требований, предъявляемых к полимерным ПАВ при получении лекарственных дисперсных систем [3]. К сожалению, практически все синтетические неионогенные полимерные ПАВ не удовлетворяют этим требованиям, и потребность в новых полимерных ПАВ остается насущной. Одним из гидрофильных полимеров, хорошо известных благодаря высокой биосовместимости, является полиэтиленоксид. Используя его при синтезе амфифильных сополимеров, содержащих в качестве гидрофобных блоков полилактиды, можно получить новые биосовместимые и биоразлагаемые ПАВ, не накапливающиеся в организме.
E-mail: slav@ineos.ac.ru (Истратов Владислав Викторович).
Известно, что амфифильные сополимеры разветвленного строения способны выступать в качестве мономолекулярных мицелл [4—6], гидрогелей [7, 8], конъюгатов полимер—лекарственное вещество [9, 10]. Кроме того, пространственное строение оказывает существенное влияние на поверхностно-активные свойства амфифильных полимеров; разветвленные полимеры характеризуются более низкими величинами критических концентраций мицеллообразования, лучшей стабилизирующей способностью по сравнению с аналогичными линейными полимерами [11, 12].
В настоящее время имеется ряд работ [13, 14], показывающих перспективность разветвленных полимерных ПАВ, однако отсутствуют систематические исследования, посвященные взаимосвязи между разветвленным строением амфифильных сополимеров и их поверхностно-активными свойствами.
В настоящей работе синтезированы и исследованы новые линейные и разветвленные сополимеры молочной кислоты и полиэтиленгликоля. Линейные диблок-сополимеры получали из Х-лактида (сомономер 1) и монометилового эфира полиэтиленгликоля (сомономер 2):
РАЗВЕТВЛЕННЫЕ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫЕ ПОЛИЛАКТИДЫ O
СНз n
O
O Kat
+ HO-(CH2CH2O)m- СНз —• СНз
СН
I
з
HOi-CH-C-O-
II
O
-(CH2CH2O)^- CH3
2n
O
Сомономер 1 Сомономер 2
Разветвленные сополимеры получали из L-лактида (сомономер 1) и полиглицерина (ПГ) (сомономер 3):
HO.
-O OH _<f J^
^-/ У-^O OH
HO oh ^o^x^o^ oh
O
CH-
O
O
CH3
O OH
O
Сомономер 1
HO-
Сомономер 3
O
HO--CH-C--O O
CH3
O
.„C-ch-I-oh
/ I
CH3
OH
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Очистка исходных соединений и растворителей
L-лактид (99%, "Aldrich"), поли-е-капролак-гон "CAPA 6100" (ПКЛ, Mw = 10000, "Solvay chemicals"), полиглицерин (Mw = 500 и 2000, синтезирован в университете им. Иоганна Гутенберга (Майнц, Германия)), монометиловые эфиры по-лиэтиленгликоля с Mw = 350, 550 и 750 (МПЭГ, "Aldrich"), 2-этилгексаноат олова (Sn(Oct)2, 95%, "Sigma") поливиниловый спирт (Mw = 9000— 10000, "Aldrich") использовали без дальнейшей очистки; хлороформ, метанол, метиленхлорид (ч, "Химмед") очищали в соответствии со стандартными методиками [15]. Ципрофлоксацина гидрохлорид получали взаимодействием эквимольных количеств ципрофлоксацина (98%, "Fluka") и соляной кислоты; его использовали в виде 0.5%-но-го водного раствора.
Синтез сополимеров проводили по следующей методике: в круглодонную колбу, снабженную магнитным перемешивателем, загружали 0.1 мо-
ля сомономера 1, 0.001 моля сомономера 2 либо 0.001 моля сомономера 3 и катализатор Sn(Oct)2 (2.046 г, 0.00505 моля). Синтез осуществляли в расплаве при температуре 125°С в течение 10 ч, после чего расплав остужали до комнатной температуры, полимер растворяли в хлороформе (5 мл) и высаживали в метанол (200 мл). Выпавший полимер отфильтровывали и сушили в вакууме 40 Па при температуре 60°С в течение 48 ч.
ИК-спектры регистрировали для растворов сополимеров в CHCl3 на ИК-спекторофотометре "Specord M-80".
ЯМР-спектры были получены для 10%-ных растворов сополимеров в CDCl3 на спектрометре "Брукер" с рабочей частотой 600.22 МГц для 1Н и 150.94 МГц для 13С (внутренний стандарт — тетра-метилсилан) в лаборатории ядерного магнитного резонанса Института элементоорганических соединений Российской академии наук.
Гель-проникающую хроматографию сополимеров выполняли на хроматографе "Waters 150",
(элюент ТГФ (1 мл/мин), колонка PL-GEL 5u MIXC (300 х 7.5 мм)) в Открытом акционерном обществе "Институт пластмасс имени ГС. Петрова".
ККМ растворов разветвленных сополимеров определяли с помощью капельного тензиометра "Tracker" фирмы "IT Concept" (Франция).
Получение прямых эмульсий: 2.5 мл 5%-ного раствора сополимеров в метиленхлориде диспер-тировали на ультразвуковом диспергаторе "УЗДН-А" в 40 мл воды в течение 30 с, мощность ультразвука 15 Вт. При этом для всех исследованных сополимеров концентрация в воде была существенно выше ККМ.
Для получения обратных эмульсий 0.1 мл воды диспергировали ультразвуком в 10 мл 5%-ного раствора сополимеров в метиленхлориде в течение 30 с, мощность ультразвука 15 Вт.
Средний размер капель эмульсии и среднеквадратичное отклонение при определении величины среднего размера находили с помощью корреляционного спектрофотометра "Photocor—FC" ("Photocor Instruments Inc.", США) с He-Ne-ла-зером (Coherent, USA, Model 31-2082, 632.8 нм, 10 мВт) в качестве источника света.
Для получения микрокапсул 0.25 мл водного раствора ципрофлоксацина гидрохлорида диспергировали ультразвуком (15 Вт) в течение 30 с в растворе 0.125 г сополимера и 1.25 г ПКЛ в 2.5 мл метиленхлорида. Полученную обратную эмульсию диспергировали ультразвуком (мощность 15 Вт) в 10 мл 0.1%-ного раствора ПВС в течение 1 мин. Микрокапсулы получали испарением органического растворителя на роторном испарителе при 40°С, полученную суспензию фильтровали на мембране "Владипор МФАС-ОС-3" с размером пор 0.8 мкм и лиофильно высушивали.
Размер микрокапсул определяли методом оптической микроскопии с использованием биологического микроскопа "ЛОМО", оснащенного видеокамерой "MDC560" c разрешением 5.6 МПикс.
Для определения эффективности инкапсулирования 0.5 г микрокапсул помещали в 1 мл мети-ленхлорида для растворения полимерной фазы, после чего ципрофлоксацина гидрохлорид экстрагировали 5 мл воды. Содержание ципрофлоксацина гидрохлорида находили по интенсивности флуоресценции водной фазы. Эффективность инкапсулирования оценивали по отношению количества инкапсулированного ципрофлоксацина гидрохлорида к исходному количеству.
Для измерения интенсивности флуоресценции использовали спектрофлуориметр "Флуорат М2-панорама".
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Все сополимеры были получены в виде твердых белых порошко- или волокнообразных материалов, легко растворимых в ацетоне и хлорофор-
ме. В ИК-спектрах синтезированных сополимеров присутствуют полосы поглощения в интервале 1130—1060 см-1, характерные для валентных колебаний простой эфирной связи, в области 1768 см-1 — относящиеся к валентным колебаниям карбонильной группы сложноэфирной связи, в диапазоне 1384—1362 см-1 — соответствующие валентным колебаниям групп —СН3, и в области 1302 см-1 — характерные для валентных колебаний групп —СН2—. Наличие полос поглощения при 3700—3672 см—1 подтверждает присутствие в сополимерах гидроксильных групп. В спектрах ЯМР 1Н синтезированных сополимеров наблюдаются сигналы протонов групп —СН< и —СН3 полилактидных звеньев при 5.04 и 1.45 м.д. соответственно. Кроме этого, в спектрах линейных сополимеров имеется широкий мультиплет-ный сигнал, характерный для сигналов протонов —СН2—О— и —О—СН3 групп МПЭГ (3.50— 3.58 м.д. и 3.32 м.д. соответственно). В спектрах разветвленных сополимеров присутствуют характерные для ПГ сигналы протонов —СН2—СН3 (0.88 м.д.) и групп —СН2—СН3 (1.37 м.д.), а также широкий мультиплетный сигнал сигналов протонов групп —СН2—О— и —СН< при (3.00—4.20 м.д.).
Состав синтезированных сополимеров определяли на основе интегральных интенсивностей сигналов атомов 1Н и 13С. В частности, количество элементарных звеньев полилактида было найдено сопоставлением интегральных интен-сивностей сигналов протонов полилактида при 1.45 м.д. (группа —СН3), 5.04 м.д. (группа —СН— СН3) и сигналов протонов МПЭГ при 3.32 м.д. (группа —СН2) в линейных макромолекулах, а также сопоставлением интегральных интенсив-ностей сигналов протонов при 5.04 м.д. (группа — СН—СН3) и при 0.88 м.д. (группа ПГ —СН2—СН3) — в разветвленных
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.