научная статья по теме РЕЛАКСАЦИОННАЯ МОДЕЛЬ ИДЕАЛЬНОГО ФОЛДИНГА В ОДНОРОДНО ВЯЗКОЙ СРЕДЕ Биология

Текст научной статьи на тему «РЕЛАКСАЦИОННАЯ МОДЕЛЬ ИДЕАЛЬНОГО ФОЛДИНГА В ОДНОРОДНО ВЯЗКОЙ СРЕДЕ»

БИОФИЗИКА, 2015, том 60, вып. 5, с. 843-852

МОЛЕКУЛЯР НАЯ БИОФИЗИКА

УДК 577.3

Р ЕЛАКСАЦИОННАЯ МОДЕЛЬ ИДЕАЛЬНОГО ФОЛДИНГА В ОДНОР ОДНО ВЯЗКОЙ CP ЕДЕ

© 2015 г. К.В. Шайтан

Биологический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова,

119991, Москва, Ленинские горы, 1

E-mail: shaytan49@yandex.ru Поступила в p едакцию 03.06.15 г.

Методами теоpии cтоxаcтичеcкой динамики исследована пpоблема фоpмиpования пространственной структуры взаимодейcтвующиx узлов модельной полимеpной цепи. Фоpмулиpуетcя вариационный пpинцип для элементаpныx cмещений и cкоpоcтей конфоpмационныx движений и его cледcтвия для пpоцеccа cвоpачивания полимеpной цепи в вязкой cpеде. Pезультатом являетcя максимально плавное cнижение потенциальной энеpгии системы пpи конформаци-онной pелаксации (пpинцип начинающего гоpнолыжника), что cоглаcуетcя c пpинципом минимальной диccипации энеpгии для кинетики в cлабонеpавновеcныx cиcтемаx. П pедcказания модели cоглаcуютcя c pезультатами молекуляpного моделиpования аналогичныx систем. Об-cуждаетcя взаимосвязь между строением многомерной поверхности потенциальной энергии и кинетикой фолдинга. Развивается модель параболической энергетической воронки, формируемой невалентными взаимодействиями узлов цепи. Релаксационная кинетика фолдинга для параболической модели энергетической воронки является практически экспоненциальной.

Ключевые слова: вариационный принцип для конформационной релаксации, стохастическая динамика, модель энергетической воронки, кинетика сворачивания макромолекул.

Проблема формирования пространственной структуры белков (и других биополимеров) имеет множество аспектов, активно исследуется и обсуждается более полувека, начиная с известной работы К. Левинталя (см., например, работы [1-6]). Несмотря на практические потребности быстро развивающейся белковой инженерии [7] и определенные достижения, связанные с применением статистических методов для предсказания пространственной структуры белков (см., например, работы [8,9]), физические причины, приводящие к сворачиванию сложных полипептидных систем (содержащих порядка 105-106 атомов) в уникальные несимметричные пространственные структуры, за конечное время до сих пор остаются неясными. Общая точка зрения заключается в том, что многомерный энергетический ландшафт белков устроен неким специальным иерархическим способом (формально описываемым с использованием различных подходов [10-14]) и формирует энергетическую воронку [3,15], по которой репрезентативная точка имеет шанс спуститься в глобальный минимум за разумное время, не застряв по дороге в многочисленных потенциальных ловушках. Однако эти представления носят достаточно общий характер и оставляют массу вопросов по механизмам конкретной реализации как самого процесса сворачивания биополимерной цепи, так и по правилам формиро-

вания уникальной пространственной структуры. Современные суперкомпьютерные технологии, несмотря на отдельные достижения (см., например, анализ проблем в работе [16]), также не в состоянии в данный момент решить задачу фолдинга белковой структуры методами молекулярной динамики за разумное время, оставляя ощущение, что мы не понимаем в этом процессе что-то очень принципиально важное. В частности, остается неясным, каким образом системе удается избежать скатывания в промежуточные глубокие минимумы потенциальной энергии. Является ли это следствием отсутствия такого рода промежуточных состояний или есть некие иные причины, которые заставляют репрезентативную точку обходить опасные области.

В данной работе мы исходим из необходимости развивать относительно простые и практически до конца р ешаемые модели фолдинга для не очень сложных (скорее, модельных) полимерных структур, чтобы понять конкретные физические принципы, заложенные природой в этот процесс, и роль различного рода внешних и внутренних факторов при формировании про -странственной структуры линейной биополимер ной цепи. И спользуемые ниже базовые принципы описания динамики макромолекуляр-ных систем основаны на теоретической механике

Р ис. 1. Модель макр омолекуляр ной цепи; г- - со -ответствующие типы ра сстояний между узлами. Изменения расстояний Г12 и г13 (или валентного угла 6) малы (соответствующие потенциалы жесткие). О с-новной вклад в изменение конфигур ации цепи дают повороты вокруг связей (изменения углов ф) и взаимодействия валентно-несвязанных атомов.

[17], далеко не новы и ранее неоднократно использовались в физике полимеров и биополимер ов. Следует отметить определенные отличия развиваемых моделей фолдинга от моделей динамики полимерной цепи в растворе типа модели Рауза [18] и ее дальнейших обобщений (см., например, работу [19]). Эти полимер ные модели направлены на изучение статистических закономерностей, возникающих при флуктуациях в полимерных системах, и при определенных условиях ведут к конденсации полимерного клубка в глобулу [19]. В моделях фолдинга фокус внимания смещен со статистических закономерностей процесса компактиза-ции макромолекулы на изучение конкретного строения энергетической воронки [3,15] и путей перехода от статистического клубка полипептидной цепи в уникальную пространственную стр уктур у.

Ниже мы развиваем максимально упрощенную модель динамики фолдинга с упором на учет влияния вязкости окружающей среды. Это влияние ранее обсуждалось только с точки зрения торможения переходов через потенциальные барьеры в рамках теории Крамерса (см., напр имер, [3,5,16]). Однако вязкая ср еда является одновр еменно важнейшим фактор ом, огр ани-чивающим возможные типы конформационных движений, что принципиально важно с точки зрения огр аничения выбор а возможных тр а-екто р ий пр и свор ачивании макр омолекулы. Так, например, совершенно понятно, что за некий небольшой интервал времени повороты вокруг одинар ных связей в центр альной части полимерной цепи (р ис. 1) не могут пр иводить к большим амплитудам смещений концевых групп по причине больших энер гетических затр ат на пр еодо -ление сопр отивления ср еды. Повор оты вокруг этих связей возможны лишь пр и наличии корреляций соответствующих микроконформацион-ных движений или небольших компенсационных поворотов по многим другим связям. Т.е. воздействие вязкой среды неизбежно приводит к динамическим корреляциям для флуктуаций дву-

гр анных углов в полимер ной цепи. Такого типа эффекты наблюдались нами р анее пр и численном моделировании динамики фолдинга модельных полимерных систем с образованием элементов квазивторичной структуры биополимер ов [6]. Эффекты корреляции конформаци-онных движений могут являться одним из важных принципов р егуляции при самосборке функциональных структур.

ФОРМУЛИРОВКА ДИНАМИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ИДЕАЛЬНОГО ФОЛДИНГА

Рассмотрим модельную систему из N взаимодействующих частиц, соединенных связями (р ис. 1), помещенную в вязкую ср еду, напр имер, воду с коэффициентом тр ения у. О сновной вклад в изменение конформации реальных мак-р омолекул дают пово р оты вокруг связей, в то время как небольшие и быстрые колебания валентных связей и валентных углов дают очень незначительный вклад в общую динамическую картину. Поэтому, в принципе, в данной системе можно было бы р ассматр ивать связи (включая валентные углы) жестко фиксированными. Однако в этом случае в ур авнения динамики нужно вводить дополнительные члены, обусловленные реакцией связей [17]. Коррект-ный учет реакции связей является достаточно громоздким, и мы воспользуемся более подробной моделью полимерной цепи, в которой последовательное усреднение динамики по быстр ым колебаниям валентных связей и валентных углов дает пр актически тот же результат.

Введем следующие взаимодействия между узлами цепи (рис. 1) и определим вклады в общую потенциальную энергию системы и от р азличных узлов следующим обр азом. Взаимо -действия узлов, непосредственно соединенных связями и определяющих их среднюю длину, обозначим как и12, взаимодействия, ответственные за изменения валентных углов (углов между со седними связями), обозначим как и 13, взаимодействия валентно-несвязанных атомов (узлов) будем обозначать соответственно и14, и15, и16 и т.д.

(1)

и = и 12 + и 13 + и 14 + и 15 + и 16 + ...

Энергия взаимодействия и- между узлами I и - зависит от расстояния между атомами г--:

г- = Г - И | ,

(2)

где г{ - радиус-вектор частицы I ( = 1,2,...N).

Вклады в потенциальную энергию цепи от различных типов взаимодействий определим следующим образом:

Uii+n '^iUii+n(rii+n)

(3)

Обычно реально сть такова, что длины связей и валентные углы фиксир уются до статочно жесткими потенциалами, котор ые аппр оксими-руются пар аболическими функциями:

uii+1 = 2k 12(rii+1 a12)2,

2 к 13(rii+2 a13)2.

(4)

(5)

Взаимодействия валентно-несвязанных узлов аппр оксимируются потенциалами Леннар-да-Джонса

uii+n = 8

. 12

r

^ ll+nу

- 2

r r0

r

ii+n

: -8 + 2к 14(rii+n - r0)2-

r0 - r(/6 < r < r0 + ro/6-

к 14 = 28/(r0/6)2 .

к

12 '

к 13 >> к 14.

(6)

параметры которых мы будем ниже считать одинаковыми для всех пар атомов при п > 2. Здесь и ниже мы пренебрегаем изменениями потенциальной энергии, связанными только с поворотами вокруг связей (торсионными потенциалами). В дальнейшем, на конечном этапе вычислений, для взаимодействий 1-4 мы будем пользоваться также аппроксимацией потенциала (6) в виде

P ис. 2. Потенциал невалентных взаимодействий (1) и его пар аболическая аппр оксимация (2).

ляет по р ядка ЗА, а 8 пор ядка 2-3 ккал/моль [20,21]. С ледовательно, для оценки эффективной константы жесткости к 14 получаем значение на тр и пор ядка меньше, чем для валентной связи (~103 дин/см).

Движения (тепловые флуктуации) рассмат-р иваемой цепи в однор одной вязкой ср еде до с-таточно хор ошо описываются ур авнениями Ланжевена [22]:

(7)

•а А dU .. mfi + Yri + — = fi(t ), dr.

(11)

Аппр оксимация (7) удовлетвор ительно р а -ботает (р и с. 2) в диапазоне значений р а сстояний

где - масса узла I, fi(t) - вектор а случайных сил, действующих на узел i (тепловой шум), компоненты которых удовлетворяют известным соотношениям:

(8)

Вне диапазона (8) энергия взаимодействия пр инимается р

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком