БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 1995, том 21, №3, с. 206 - 211
УДК 547.854.4'455.542.539.26
РЕНТГЕНОСТРУКТУРНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ З'-О-МЕТИЛТИОМЕТИЛТИМИДИНА И З'-О-МЕТИЛСУЛЬФИНИЛМЕТИЛТИМИДИНА -ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ ВИЧ
ОА
© 1995 г. А. В. Бочкарев, С. Г. Завгородний*, А. С. Жданов, Г. В. Гурская
Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгелъгардта РАН, 117984, Москва, ул. Вавилова, 32; * Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва
Поступила в редакцию 19.01.94 г.
Установлена молекулярная и кристаллическая структура аналогов дезоксирибонуклеозидов: З'-О-метилтиометилтимидина моногидрата сЩСН^Ме) • Н20 и З'-О-метилсульфинилметилтимиди-на с!Т(СН250Ме). Пространственная группа кристаллов с1Т(СН25Ме) ■ НгО~Р2и параметры элементарной ячейки: а - 10.417(1), Ь = 4.912(2), с = 15.969(2) А, р = 107.23(1)°, V = 780.5 А3,2 = 2, Я = 3.8%. Кристаллы соединения сЩСН^ОМе) имеют пространственную группу Р212121, параметры элементарной ячейки: а = 8.858(2), Ь = 9.303(1), с = 17.698(2) А, V = 1458.3 А3, Ъ = 4, Я = 2.8%. Молекулы сЩСН^Ме) и с1Т(СН25)ОМе) характеризуются ан/пи-конформацией относительно гликозидной связи (углы х (04'-С1'-]М1-С2) равны -116.2° и -148.8°), гош+-конформация относительно экзоцикли-ческой связи С4-С5' (углы фсо (СЗ'-С4'-С5'-05') равны 52.1° и 41.4°). Конформация фуранозного цикла в молекуле сЩСН28Ме) описывается как СТ-эндо-СУ-экзо (Р = 167.8°, = 34.8°), а в молекуле <ЩСН250Ме) - С2'-эндо-СУ-экзо (Р = 148.4°, \|/т = 35.4°). Проведено сравнение изученных структур с З'-азидо-З'-дезокситимидином и тимидином.
Ключевые слова: рентгеноструктурный анализ, конфигурация, конформация, нуклеозиды, сульфиды, сулъфоксиды.
Настоящая работа продолжает серию проводимых в ИМБ РАН систематических реитгено-структурных исследований пространственного строения молекул аналогов нуклеозидов - потенциальных антивирусных агентов [1, 2]. В данном сообщении рассматриваются два близких по химическому строению соединения: З'-О-метилтиометилтимидина моногидрат (<ЗТ(СН2ЗМе) • Н20) и З'-О-метилсульфинилметилтимидин (сЩСН280Ме)), являющиеся первыми представителями нового класса производных нуклеозидов.
В рамках изучения З'-модифицированных нуклеозидов, потенциально способных проявлять антивирусную активность по отношению к вирусу иммунодефицита человека, методом ЯМР были исследованы конформации в растворе большой группы З'-О-замещенных нуклеозидов, в том числе рассматриваемых в данной работе производных [3]. Обнаружено, что различные заместители в З'-О-положении практически не влияют на распределение конформаций экзоциклической группы С5-05' и лишь незначительно изменяют по-
# Автор для переписки.
ложение конформационного равновесия фуранозного цикла по сравнению с тимидином (сГГ).
Представляло интерес сопоставить результаты исследований с помощью спектроскопии ЯМР [3] и рентгеноструктурного анализа, выяснить, как влияет тип З'-О-заместителя на конформацию молекул в кристалле по сравнению с тимидином [4] и З'-азидо-З'-дезокситимидином (АХТ) [1], селективным ингибитором ВИЧ, а также получить данные по конформации З'-О-заместителя и его расположению относительно сахарного остатка. С этой целью было проведено рентгенострук-турное исследование <ЩСН28Ме) и его производного - с1Т(СН280Ме).
На рис; 1а, 16 представлено строение молекул сГГ(СН28Ме) и сЩСН280Ме).
Координаты атомов приведены в табл. 1, длины валентных связей и значения валентных углов - в табл. 2. Параметры тиминового основания в обоих случаях находятся в хорошем соответствии с данными работы [4].
Оба соединения характеризуются анти-кон-формацией относительно 1Ч-гликозидной связи. В молекулах сЩСН28Ме) и с1Т(СН280Ме)
Рис. 1. Строение молекул сП'(СН2ЗМе) (а) и сЩСН^ОМе) (б). Штриховой линией изображена внутримолекулярная водородная связь. Приведена также использованная нумерация атомов.
торсионные углы % (04'-С1'-Ш-С2) равны -116.2° и -148.8° соответственно. Близкие значения наблюдаются в тимидине, где % = -139.4° [4], и в одной из двух кристаллографически независимых молекул АХТ, обозначенной в работе [2] как молекула А (% = -125.4°).
Фазовые углы псевдовращения для всех рассматриваемых выше соединений относятся к 5-попу-ляции, и конформация фуранозных циклов описывается следующими параметрами: с1Т(СН280Ме) -С2'-эндо-С 1 '-экзо (Р = 148.4°, \|/т = 35.4°); с!Т(СН28Ме) - С2'-эндо-СУ-экзо (Р = 167.8°, = = 34.8°); А2Т (молекула А) - С2'-эндо-СУ-экзо {Р = 173.3°, = 32.4°); с!Т - СЗ'-экзо-С2'-эндо (Р = 187.5°, = 38.2°). По результатам исследования с помощью ЯМР-слектроскопии с!Т(СН25Ме) имеет в растворе конформацию сахарного остатка, характеризующуюся фазовым углом псевдо-нращения Р = 158°, мольная доля 5-конформера -0,73 [3], что находится в хорошем соответствии с приведенными в настоящей работе данными.
Конформации изученных аналогов относительно экзоциклической связи - гош+ - совпадают. Угол ф (СЗ'-С4'-С5'-05') равен 52. Г для сЩСН2ЗМе) и 41.4° для с!Т(СН250Ме). Аналогичную конформацию имеет АгТ (молекула А). В с1Т ф = 172.8° {транс-конформация). Согласно результатам спектроскопии ЯМР, с1Т(СН28Ме) имеет гош+-конформацию (мольная доля гош+-рота-мера-0.48) [3].
Форма и расположение З'-заместителей в кристаллах исследованных соединений идентичны, за исключением концевых С2"Н3-атомов (рис. 1).
Объемный заместитель в ёТ(СН280Ме) развернут в сторону, противоположную основанию. Такая же ориентация заместителя наблюдается в двух кристаллографически независимых молекулах АгТ [1]. Интересно, что атом кислорода сульфок-сидной группы с!Т(СН280Ме) занимает то же положение, которое в £1Т(СН28Ме) занимала С2"Н3-метильная группа. Как можно видеть, использованный в работе диастереомер с1Т(СН280Ме) (условия выделения см. в "Экспериментальной части") представляет собой Я^-изомер (рис. 16, величины торсионных углов 03'-С1"-8"-0" и 03'-СГ-8"-С2", равные -72.57° и 176.96° соответственно, однозначно определяют конфигурацию при атоме серы).
В кристаллической упаковке соединений с!Т(СН28Ме) ■ Н20 и с1Т(СН280Ме) реализован принцип насыщения межмолекулярных водородных связей, т.е. в образование водородных связей вовлечены все атомы, потенциально способные их образовывать. Геометрические параметры водородных связей представлены в табл. 3.
Связанные водородными связями Н3-Н...04' молекулы в структуре <ЩСН28Ме) • Н20 образуют / димеры, которые формируют стопку молекул при стекинге оснований вдоль оси Ь. Водородные связи 02...Н-0-Н...04', в формировании которых участвуют молекулы воды, связывают два соседних слоя стопки, а связи 05'-Н...0 соединяют две соседние стопки димеров вдоль оси а. Таким образом формируется бесконечный бимолекулярный слой, параллельный плоскости аЬ. Слои связаны между собой только ван-дер-ваальсовыми контактами
208 БОЧКАРЕВ и др.
Таблица 1. Относительные координаты атомов и их тепловые параметры (в скобках даны стандартные отклонения)
с1Т(СН25Ме) • Н20 сГГ(СН280Ме)
Атом У 2 д к2 "экв(иэо)> Л Атом X У г ^экв(изо)»
5" 0.3193(1) 0.695 -0.07924(6) 6.96(3) N1 0.7427(2) 0.4256(2) 0.9889(1) 3.20(3)
N1 0.1972(2) 0.8669(7) 0.3160(2) 3.78(6) С2 0.6989(3) 0.4734(2) 1.0592(1) 3.33(4)
С2 0.0910(3) 0.7803(9) 0.3450(2) 4.20(8) N3 0.8061(2) 0.5496(2) 1.0979(1) 3.37(3)
N3 0.0807(2) 0^9187(7) 0.4180(2) 4.09(6) С4 0.9514(3) 0.5832(2) 1.0738(1) 3.39(4)
С4 0.1603(3) 1.1290(8) 0.4603(2) 3.93(7) С5 0.9908(3) 0.5281(3) 1.0002(1) 3.49(4)
С5 0.2744(3) 1.1936(8) 0.4312(2) 3.42(6) С6 0.8870(3) 0.4517(3) 0.9616(1) 3.42(4)
С6 0.2866(3) 1.0615(8) 0.3605(2) 3.52(7) 02 0.5736(2) 0.4514(2) 1.0852(1) 4.37(3)
02 0.0143(3) 0.6003(7) 0.3115(2) 5.67(6) 04 1.0329(2) 0.6555(2) 1.1148(1) 4.70(4)
04 0.1337(2) 1.2465(7) 0.5219(1) 5.29(6) С7 1.1485(3) 0.5 516(4) 0.9713(2) 5.11(6)
С7 0.3724(3) 1.4044(9) 0.4794(2) 4.42(8) СГ 0.6271(3) 0.3526(2) 0.9433(1) 3.27(4)
С1' 0.2201(3) 0.7304(9) 0.2392(2) 4.04(7) С2' 0.5463(2) 0.4521(2) 0.8883(1) 3.55(4)
С2' 0.2270(4) 0.9296(9) 0.1669(2) 4.42(8) СЗ' 0.4975(2) 0.3509(2) 0.8266(1) 2.92(4)
СЗ' 0.3228(3) 0.7800(9) 0.1264(2) 4.15(7) С4' 0.6190(2) 0.2325(2) 0.8284(1) 2.73(3)
С4' 0.4187(3) 0.6318(8) 0.2037(2) 3.93(7) 04' 0.6997(2) 0.2493(2) 0.8975(1) 3.84(3)
04' 0.3466(2) 0.6006(6) 0.2678(1) 4.20(5) С5' 0.7271(2) 0.2400(2) 0.7632(1) 3.37(4)
С5' 0.5520(4) 0.7638(9) 0.2449(2) 4.79(9) 05' 0.7687(2) 0.3852(2) 0.7475(1) 3.47(3)
05' 0.5314(2) 1.0384(6) 0.2659(2) 5.11(6) 03' 0.3506(2) 0.2937(2) 0.8459(1) 3.42(3)
03' 0.2421(3) 0.5909(7) 0.0638(1) 5.21(6) С1" 0.2730(2) 0.2375(2) 0.7839(1) 3.20(4)
С1" 0.3102(4) 0.481(1) 0.0060(2) 6-2(1) Б" 0.18473(6) 0.38127(5) 0.7304(1) 3.078(8)
С2" 0.1505(6) 0.719(2) -0.1405(3) 11.3(2) О" 0.0549(2) 0.4299(2) 0.7789(1) 3.99(3)
0(Н20) 0.2157(3) 0.7276(9) 0.6449(2) 8.5(1) С2" 0.1112(3) 0.2689(3) 0.6573(1) 3.78(4)
нз 0.002(4) 0.87(1) 0.443(3) 4(1) НЗ 0.776(4) 0.584(3) 1.149(2) 3.9(8)
Н6 0.370(4) 1.08(1) 0.336(2) 4(1) Н6 0.912(4) 0.413(3) 0.910(2) 3.6(8)
Н71 0.413(4) 1.35(1) 0.541(2) 3(1) Н71 0.175(5) 0.654(3) 0.979(2) 4.2(8)
Н72 0.329(4) 1.57(1) 0.484(3) 3(1) Н72 0.153(4) 0.532(3) 0.916(2) 4.0(8)
Н73 0.442(4) 1.43(1) 0.452(3) 4(1) Н73 0.223(4) 0.492(4) 0.999(2) 3.8(8)
нг 0.141(5) 0.62(1) 0.215(3) 4(1) НГ 0.553(4) 0.309(4) 0.980(2) 3.8(8)
Н2'1 0.264(5) 1.10(1) 0.185(3) 4(1) Н2'1 0.618(4) 0.528(3) 0.869(2) 3.7(8)
Н2'2 0.131(4) 0.95(1) 0.122(3) 3(1) Н2'2 0.460(4) 0.501(3) 0.912(2) 4.0(8)
НЗ' 0.371(4) 0.90(1) 0.095(3) 3(1) НЗ' 0.492(4) 0.399(3) 0.775(2) 3.1(8)
Н4' 0.448(4) 0.46(1) 0.184(3) 3(1) Н4' 0.568(4) 0.134(3) 0.825(2) 3.3(7)
Н5'1 0.606(4) 0.74(1) 0.207(3) 4(1) Н5'1 0.681(4) 0.197(4) 0.716(2) 3.6(7)
Н5'2 0.607(4) 0.65(1) 0.304(3) 3(1) Н5'2 0.819(4) 0.181(4) 0.774(2) 3.9(8)
Н05' 0.616(4) 1.10(1) 0.288(3) 6(1) Н05' 0.862(4) 0.386(4) 0.760(2) 3.8(8)
Н1"1 0.396(5) 0.43(1) 0.039(3) 6(2) Н1"1 0.193(4) 0.168(3) 0.801(2) 3.6(7)
Н1"2 0.252(5) 0.31(2) -0.018(3) 6(2) Н1"2 0.343(4) 0.180(4) 0.750(2) 3.7(8)
Н2"1 0.113(6) 0.79(2) -0.097(3) 7(2) Н2"1 0.058(4) 0.193(4) 0.681(2) 3.8(8)
Н2"2 0.107(6) 0.56(3) -0.152(4) 8(2) Н2"2 0.196(4) 0.227(3) 0.627(2) 4.0(8)
Н2"3 0.137(6) 0.77(2) -0.188(4) 8(
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.