БИОХИМИЯ, 2014, том 79, вып. 10, с. 1205 - 1224
УДК 577.24
НОВЫЕ СВЕДЕНИЯ О ЗАПРОГРАММИРОВАННОСТИ СТАРЕНИЯ - МЕДЛЕННОГО ФЕНОПТОЗА
Обзор
© 2014 М.В. Скулачев1, В.П. Скулачев23*
1 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,
биологический факультет, 119991 Москва
2 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, 119991 Москва;
электронная почта: skulach@belozersky.msu.ru
3 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет биоинженерии и биоинформатики, 119991 Москва;
электронная почта: skulach@genebee.msu.ru
Поступила в редакцию 11.06.14
В настоящем обзоре суммированы новейшие сведения по биохимии и физиологии организма. Эти сведения позволяют утверждать, что старение, т.е. согласованное ослабление с возрастом множества жизненных функций, приводящее к постепенному увеличению вероятности смерти, не есть общее свойство всех живых существ. Уже описаны виды организмов, вероятность смерти которых не зависит от возраста или даже уменьшается с возрастом, что сопровождается неизменной или повышающейся плодовитостью. Для голого землекопа (млекопитающего, относящегося к категории нестареющих) выявлен один из механизмов, страхующий это существо от рака и наиболее распространенных старческих недугов. Ключевую роль в такой страховке играет высокомолекулярный вариант полисахарида гиалуронана — линейного полимера, составленного из многократно повторенного дисахарида глюкуроновой кислоты и глюкозамина. Гиалуронан накапливается в межклеточных пространствах органов и тканей землекопа. Полисахарид обеспечивает раннее контактное торможение деления клеток (антираковый эффект). Кроме того гиалуронан землекопа препятствует развитию определенных типов апоптоза, в частности тех из них, которые индуцируются активными формами кислорода (АФК) (геропротекторный эффект, предотвращающий вызываемое АФК уменьшение количества клеток в органах и тканях стареющих организмов). Необычайное долгожительство голого землекопа (более 30 лет, что очень много для грызуна размером с мышь) связано с его эусоциальным образом жизни, когда размножаются «царица» и ее немногочисленные «мужья», а огромная армия не размножающихся «подчиненных» обеспечивает «царскую семью» защитой от хищников, пищей, строительством и поддержанием подземного лабиринта размером с футбольное поле. Такой образ жизни выводит «семью» из-под давления естественного отбора и делает ненужным старение как программу, которая контрпродуктивна для индивида, но повышает «эволюционируемость» его потомства. Пример голого землекопа показывает факультативность (необязательность) программы старения для организма. Другой довод в пользу факультативности старения дают многочисленные факты, показывающие, что этот процесс может регулироваться организмом. Описаны случаи, когда старение как программа, полезная для эволюции потомков индивида, но контрпродуктивная для него самого, замедляется в условиях, ставящих под угрозу само существование индивида. Таковы ограничения питания (угроза голодной смерти), тяжелая мышечная работа, понижение или повышение температуры среды, небольшие количества ядов (включая АФК; имеется в виду парадоксальный геропротекторный эффект низких доз прооксидантов, тормозящих апоптоз). С другой стороны организму можно искусственно навязать торможение (а может быть и отмену) старения. Это удается сделать выключением генов, кодирующих белки, которые являются участниками программы старения, а именно гены ЕЛТ10, p66shc и некоторые другие. Кроме того можно так изменить ген антиоксидантного фермента каталазы, чтобы адресовать его внутрь митохондрий и расщепить митохондриальную перекись водорода, уровень которой растет с возрастом. Однако простейшим в настоящее время способом замедлить программу старения могут служить митохондриально-адресованные низкомолекулярные вещества антиоксиданты пластохиннонилдецилтрифенилфосфония (8кр1), продлевающие жизнь животных, растений и грибов и тормозящие развитие многих старческих болезней и признаков.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: феноптоз, программа старения, геропротекторы, антиоксиданты, митохондрии, эволюция.
Принятые сокращения: АФК — активные формы кислорода; мАФК — митохондриальные активные формы кислорода; — производные пластохинона и проникающих катионов ^к+); 8кр1 — пластохиннонилдецилтрифенилфосфоний.
* Адресат для корреспонденции.
Поразительно, что сложное многоклеточное существо, совершив очевидно чудесный подвиг морфогенеза, должно оказаться неспособным решить гораздо более простую задачу поддержания того, что уже создано.
Дж. Уильяме [1]
Чтобы как-то объяснить парадокс Уильямса, сторонники концепции старения как результата накопления случайных ошибок вынуждены списывать его на какой-то дефект биологической эволюции, допустившей подобное несовершенство в организации живых организмов. К сожалению этот постулат невозможно проверить. Однако прежде чем обвинять эволюцию в несовершенстве, давайте вспомним совет великого Френсиса Крика: биолог должен руководствоваться простым правилом, что эволюция всегда умнее его.
Альтернативой гипотезе случайных ошибок служит концепция старения как особой биологической программы. Согласно этой точке зрения, старение есть частный случай феномена запрограммированной гибели организма, или феноптоза [2—7]. Предполагается, что старение ускоряет эволюцию, так как ослабленный старением организм оказывается с годами под все более сильным давлением естественного отбора. Так, лиса вряд ли является фактором естественного отбора молодых зайцев, которые бегают гораздо быстрее этого хищника. Как заметил Эзоп, заяц всегда убежит от лисы, так как для него это вопрос жизни и смерти, а для нее — обеда. В то же время возрастная саркопения уменьшает скорость бега зайцев, так что лиса может получить шанс выиграть у них забег. Поскольку саркопения — один из ранних признаков старения млекопитающих, появляющихся задолго до старческого бесплодия, лисы могли бы ускорить эволюцию стареющих зайцев, уничтожая самых медлительных и несообразительных [8].
Биологическая литература изобилует примерами феноптоза, увеличивающего тем или иным образом способность организмов к эволюции (их «эволюционируемость»). Наряду со старением, это различные механизмы увеличения разнообразия потомства (что выгодно для поиска новых признаков), с одной стороны, а с другой — консерватизма наследственности уже приобретенных полезных признаков (подробнее см. [8]). Зачастую эти механизмы, безусловно, полезные для эволюции, контрпродуктивны для индивида, как это имеет место в случае старения.
В настоящем обзоре мы представили некоторые из последних работ, указывающих, что старение организма есть не что иное, как медленный многостадийный феноптоз.
«НОЕВ КОВЧЕГ» ПРОФЕССОРА ОУЭНА ДЖОНСА
В «Nature» от 9 января 2014 г. [9] Джонс и со-авт. сравнили возрастные кривые вероятности смерти и плодовитости для 46 различных видов эукариот: 11 млекопитающих, 12 других позвоночных, 10 беспозвоночных и 13 растений. Как и следовало ожидать, большинство наиболее исследованных видов, включая человека, шимпанзе, бабуинов, львов, дрозофил и нематод Caenorhab-ditis elegans, характеризуются ростом смертности и падением плодовитости по мере старения индивида. Однако выявлены также группы видов, явно не подчиняющиеся этому правилу. Так, смертность и плодовитость практически не зависят от возраста у гидры (Hydra magnupapillata), десятиногого рака (Pagurus longicarpus), мухолов-ки-белошейки (Ficedula albicollis), рододендрона (Rhododendron maximum), красноногой лягушки (Rana aurora), морского ушка (Haliotis rufescens). Плодовитость растет на фоне увеличивающейся смертности у королевского оленя (Capreolus capreolus), сосны (Pinus sylvestrum), пальмы (Genoma orbignyana). Бывает, что смертность растет, а плодовитость не меняется. Таковы желтый бабуин (Pepio cynocephalus), белобрюхий стриж (Apus melba) и человеческая вошь (Pediculus humanus). Описаны достоверные случаи, в которых смертность при старении остается постоянной, а плодовитость растет. Это желтобрюхий сурок (Marmota flaviventris), полевка (Microtus oeconomus), большая синица (parus major), горная трава бор-дерия (Borderia), зверобой (Hypericum cumulicola), лебеда (Atriplex acanthocarpa). Но наиболее поразительны случаи, когда с возрастом смертность падает, а плодовитость увеличивается (т.н. «отрицательное» старение). Такие соотношения выявлены у пустынной черепахи (Gophenus agas-sizii), мексиканского дуба (Quercus rugosa), зеленой пальчеторассеченной водоросли ламинарии (Laminaria digitata), калины вильчатой (Viburnum furcatum) и красного коралла (Paramuricea clavate).
Примечательно, что вариабельность возрастных зависимостей практически не зависит от положения вида на эволюционном дереве: она присуща представителям различных классов как позвоночных, так и беспозвоночных животных, а также растений. К сожалению в «списке Джонса» отсутствует голый землекоп. По нему еще нет сведений по возрастной динамике плодовитости, а ордината в единственном опубликованном графике смертности как функции от возраста откалибрована, по мнению Джонса и его коллег [9], не совсем понятным способом. В то же время нет сомнений, что этот мелкий грызун живет несравнимо дольше, чем мышь (более 32 лет),
не болеет раком, сердечно-сосудистыми недугами, диабетом и другими патологиями, смертельными для обычных млекопитающих. Несомненное техническое преимущество голого землекопа по сравнению с нестареющими видами из «списка Джонса» в том, что это небольшое млекопитающее, легко переносящее жизнь в виварии.
Еще один важный результат, выявленный Джонсом и сотр., — разнообразие списка нестареющих видов по сложности устройства их организмов и максимальной продолжительности жизни. При этом особенно важно, что среди нестареющих есть примеры существ, плодовитость которых заметно растет с возрастом, т.е. они живут не только долгой, но и в прямом смысле плодотворной жизнью.
В целом работа Джонса и др. — новый сильнейший довод в пользу мысли о необязательности старения для
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.