ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2014, том 64, № 5, с. 510-520
ФИЗИОЛОГИЯ ПОВЕДЕНИЯ; ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬ
УДК: 57.042+577.2
РОЛЬ 5-HT3, 5-HT1A РЕЦЕПТОРОВ И ИХ СОВМЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ В РЕГУЛЯЦИИ ПОВЕДЕНИЯ У МЫШЕЙ
© 2014 г. Е. М. Кондаурова, В. С. Науменко, Д. В. Базовкина
Лаборатория нейрогеномики поведения Института цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск,
e-mail: kond_em@bionet.nsc.ru Поступила в редакцию 07.11.2013 г. Принята в печать 19.05.2014 г.
В настоящей работе исследовали роль 5-HT3 рецепторов и совместного действия 5-HT3/5-HT1A рецепторов в регуляции двигательного, депрессивноподобного и социального поведения у мышей. Было показано, что центральное введение селективного агониста 5-HT3 рецепторов m-CPBG (2.5, 5.0, 10.0 нмоль) вызывает значительное снижение горизонтальной и вертикальной двигательной активности в тесте "открытое поле". Селективный антагонист 5-HT1A рецепторов WAY-100635 (2.0 мг/кг (3.7 мкмоль/кг), в/бр.) ослаблял поведенческий эффект m-CPBG в тесте "открытое поле". Селективный агонист 5-HT1A рецепторов 8-OH-DPAT (0.25, 0.5, 1.0 мг/кг (0.76, 1.5 и 3.0 мкмоль/кг соответственно), в/бр.) также достоверно снижал горизонтальную и вертикальную двигательную активность в тесте "открытое поле". Активация 5-HT3 рецепторов не оказала влияния на время неподвижности в тесте "подвешивание за хвост", тогда как активация 5-HT1a рецепторов значительно снизила время неподвижности в этом тесте. Введение m-CPBG также не оказало значительного эффекта на социальное поведение. В то же время 8-OH-DPAT значительно снизил продолжительность и число социальных контактов. Таким образом, в данной работе впервые показано, что 5-HT3 рецептор влияет на поведение в тесте "открытое поле" в основном через 5-HT1A рецептор. Полученные результаты свидетельствуют о вовлечении 5-HT3 рецепторов и совместного действия 5-HT3/5-HT1A рецепторов в регуляцию общей двигательной активности, но не в регуляцию депрессивноподобного и социального поведения.
Ключевые слова: 5-HT3рецептор, 5-HTA рецептор, совместное действие 5-HT3/5-HT1A рецепторов, двигательная активность, социальное и депрессивноподобное поведение.
The Role of 5-HT3, 5-HT1A Receptors and its Coaction in the Regulation Behavior in Mice
E. M. Kondaurova, V. S. Naumenko, D. V. Bazovkina
Department of Behavioral Neurogenomics, Institute of Cytology and Genetics, Siberian Division of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, e-mail: kond_em@bionet.nsc.ru
Here we investigated whether the 5-HT3 receptor and the 5-HT3/5-HT1A receptors coaction play essential role in the regulation of locomotion, depressive-like and social behavior. It was found that central administration of selective agonist of 5-HT3 receptor m-CPBG (2.5, 5.0, 10.0 nmol) produced significant decrease of horizontal and vertical locomotor activity in the open field (OF) test. Selective antagonist of 5-HT1a receptor WAY-100635 (2.0 mg/kg (3.7 ^mol/kg), i.p.) attenuated the effect of m-CPBG on behavior in the OF test. Selective 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT (0.25, 0.5, 1.0 mg/kg (0.76, 1.5 and 3.0 ^mol/kg correspondingly), i.p.) significantly decreased horizontal and vertical locomotor activity in the OF test as well. The activation of 5-HT3 receptors failed to affect immobility time in the tail suspension test, whereas the activation 5-HT1A receptors significantly decreased the immobility time. Administration of m-CPBG also did not produced considerable effect on social behavior. At the same time, 8-OH-DPAT significantly decreased time and number of social contacts. Thus it was shown for the first time that 5-HT3 receptor-induced behavioral response observed in the OF realized mainly
via 5-HT1a receptor. Obtained results provide new evidence on the role of 5-HT3 receptors and 5-HT3/5-HT1a receptors coaction in the regulation of locomotor activity but not in the depressive-like and social behavior.
Keywords: 5-HT3 receptor, 5-HT1A receptor, 5-HT3/5-HT1A coaction, locomotor activity, social and depressive-like behavior.
DOI: 10.7868/S0044467714050074
Хорошо известно, что серотониновая (5-НТ) система мозга вовлечена в патофизиологию депрессии, лекарственной зависимости, тревожности, обсессивно-компуль-сивного расстройства и шизофрении [Popova, Naumenko, 2013]. Такой широкий спектр физиологических и поведенческих реакций на серотонин опосредуется множеством преси-наптических и постсинатических 5-НТ рецепторов. На сегодняшний день известно семь различных типов серотониновых рецепторов (5-HT1—5-HT7) [Baezet al., 1995].
Среди огромного семейства рецепторов, опосредующих действие 5-НТ на нейроны, уникальным и малоизученным рецептором является 5-НТ3 рецептор. 5-HT3 рецептор принадлежит к семейству лиганд-активируе-мых ионных каналов, которое включает ни-котин-ацетилхолиновые, ГАМКа и глициновые рецепторы [Engleman et al., 2008], тогда как большинство 5-НТ рецепторов являются метаботропными и сопряженными с G-бел-ком. 5-HT3 рецепторы распространены как на периферии, так и в центральной нервной системе и обеспечивают ток ионов натрия/ калия/кальция при активации канала [Barnes, Sharp, 1999].
Данные об участии 5-HT3 рецептора в регуляции поведения весьма скудны. Исследования на животных показали, что 5-HT3 рецепторов оказывают анксиолитичекий эффект [Millan, 2003]. Введение мышам агонистов 5-HT3 рецептора, таких как 2-метил-5-НТ, вызывает анксиогенный эффект при микро-инекциях в дорзальное ядро шва или в миндалевидный комплекс [Costall et al., 1989]. Вовлечение 5-HT3A рецепторов в механизмы депрессивного и тревожного поведения было также показано на мышах — генетических нокаутах по 5-HT3A рецептору [Kelley et al., 2003].
Хорошо известно, что 5-HT1A рецепторы локализованы преимущественно в мозге и играют центральную роль ауторегуляции 5-HT системы мозга [Popova, Naumenko,
2013]. 5-HT1a рецептор вовлечен в механизмы депрессии, тревожности [Overstreet et al., 2003], депрессивных психозов [Maes, Meltzer, 1995], агрессивного поведения [De Boer et al., 1999], каталепсии [Kulikov et al., 1993] и терморегуляции [Hjorth, 1985]. Агонисты 5-HT1A рецептора являются клинически эффективными анксиолитиками и используются как антидепрессанты [Blier, De Montigny, 1994].
Недавно нами было обнаружено, что функциональное взаимодействие между различными серотониновыми рецепторами может играть важную роль в регуляции функционирования серотониновой системы мозга и поведения [Popova, Naumenko, 2013]. Кроме того, существование функциональной взаимосвязи между различными рецепторами может лежать в основе потери фармакологической эффективности препаратов. Было показано, что гипотермия и гипоактивность у мышей, вызванная введением селективного агониста 5-HT1A рецепторов (8-гирокси-2-(ди-н-пропиламино)тетралин) 8-OH-DPAT может быть ослаблена предварительным введением агониста 5-HT2C рецепторов MK-212, 1-(мета-хлорфенил)-пиперазин (mCPP) и м-трифторметил-фенил-пиперазин (TFMPP), а также предварительным введением агониста 5-HT2A рецепторов (1-(2,5-диметокси-4-йо-дофенил)-2-аминопропан (DOI)). В то же время 5-HT1A/lB агонист CGS 12066B в дозе 10 мг/кг усиливал 5-НТ1А рецептор-зависимую гипотермию, но не оказывал влияния на гипоактивность [Berendsen, Broekkamp, 1990].
Ранее мы обнаружили вовлечение центральных, но не периферических 5-НТ3 рецепторов, в механизмы терморегуляции [Naumenko et al., 2009]. Также нами было выявлено функциональное взаимодействие между центральными 5-HT3 и 5-HT1A рецепторами в механизме 5-НТ-зависимой гипотермии. Было показано, что предварительное введение мышам селективного антагониста 5-HT1A рецепторов p-MPPI ((4-лодо^-[2-(-4-[меток-сифенил] -1 -пиперазинил) этил] -N-2-пири-
динилбензамид гидрохлорид) существенно ослабляет гипотермию, вызванную центральным введением селективного агониста 5-HT3 рецепторов (1-(3-хлорфенил)бигуанид гидрохлорида (m-CPBG)) [Naumenko et al., 2009]. Также было показано, что хроническая активация центральных 5-HT3 рецепторов селективным агонистом m-CPBG вызывает значительную десенситизацию 5-HT3 и 5-HT1A рецепторов, но не сказывается на экспрессии ключевых генов 5-HT системы мозга [Kondaurova et al., 2012].
В то же время в литературе недостаточно данных о вовлечении центральных 5-HT3 рецепторов в регуляцию различных видов поведения, таких как исследовательское, депрес-сивноподобное и социальное поведение. Более того, роль 5-HT1a и 5-HT3 рецептор-опосредованной гипотермии в поведенческих реакциях на активацию 5-HT1A и 5-HT3 остается неясной. Нет также данных о вовлечении функционального взаимодействия 5-HT3 и 5-HT1a рецепторов в регуляцию этих типов поведения.
В настоящей работе мы анализировали: 1) влияние активации 5-HT3 и 5-HT1A рецепторов на исследовательское, депрессивнопо-добное и социальное поведение; 2) роль функционального взаимодействия 5-HT3 и 5-HT1a рецепторов в регуляции исследовательского, депрессивноподобного и социального поведения.
МЕТОДИКА
Животные. Эксперименты были проведены на взрослых (9—10 недельных, весом около 25 г) самцах мышей инбредной линии CBA/Lac, содержащихся в ЦКП вивария ИЦиГ СО РАН. Выбор данной линии обусловлен высокой функциональной активностью 5-HT3 и 5-HT1a рецепторов, которая была обнаружена нами ранее [Naumenko et al., 2009]. Мыши содержались в стандартных лабораторных условиях при естественном цикле освещения (12 ч света и 12 ч темноты) со свободным доступом к еде и воде. Все экспериментальные процедуры были проведены в соответствии с руководством по уходу и использованию лабораторных животных Национального Института Здоровья (NIH публикация № 80-23) от 1996 года.
Препараты. Высокоселективный агонист 5-HT3 рецепторов (1-(3-хлорфенил)бигуанид
гидрохлорид, m-CPBG; Tocris Bioscience, UK) растворяли в стерильной воде и вводили в левый боковой желудочек мозга AP: —0.5, L: — 1.6 mm, DV: 2 mm [Slotnick, Leonard, 1975] в дозах 2.5 нмоль, 5.0 нмоль, 10.0 нмоль, 20.0 нмоль. Чтобы ввести препарат, животных усыпляли с помощью диэтилового эфира в течении 20—30 с. Животным контрольной группы вводили интрацеребровентрикуляр-но (и. ц. в.) стерильную в
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.