УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2014, том 134, № 6, с. 563-572
УДК 616-01 /09
РОЛЬ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК И ПАТТЕРН-РАСПОЗНАЮЩИХ РЕЦЕПТОРОВ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ
© 2014 г. Н.В. Низяева, Е.А. Дубова, Н.Е. Кан, А.И. Щеголев, Г.Т. Сухих
«Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени акад. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ, Москва E-mail: Niziaeva@gmail.com
Паттерн-распознающие рецепторы (PRRs) (от англ. pattern recognition receptors) - рецепторы, ответственные за антибактериальную и противовирусную защиту, включают несколько классов: TLRs (tool-like receptors), NLRs (NOD-like receptors), RLRs (RlG-like receptors). У беременных активация PRRs обусловливает появление симптомов преэклампсии, HELLP-синдрома, а также способствует невынашиванию беременности и развитию преждевременных родов. В этом случае функцию лигандов PRRs наряду с дериватами микробного происхождения выполняют молекулы организма матери, а также фрагменты фетальной и митохондриальной ДНК плода. Связывание лиганда и рецептора приводит к повышению концентрации провоспалительных цитокинов Th1-типа, обусловливающее созревание дендритных клеток, что также способствует активации макрофагов и NK-клеток. У пациенток, страдающих преэклампсией и HELLP-синдромом, обнаружен полиморфизм генов TLRs и NLRs, свидетельствующий о наличии специфического провоспали-тельного фенотипа.
Ключевые слова: дендритные клетки, паттерн-распознающие рецепторы, преэклампсия, преждевременные роды, NOD-like receptors, RIG-like receptors, tool-like receptors.
Паттерн-распознающие рецепторы (PRRs) (от англ. pattern recognition receptors) - это рецепторы опознавания паттерна или образ-распознаю-щие рецепторы, присутствующие на поверхности клеток и способные узнавать стандартные молекулярные структуры (паттерны), специфичные для больших групп патогенов. К PRRs относятся несколько классов рецепторов: толл-подоб-ные рецепторы (TLRs, от англ. toll-like receptors, от нем. toll - замечательный), RIG-подобные рецепторы (RLRs, от англ. retinoic acid-inducible gene-like receptors) и NOD-подобные рецепторы (NLRs, от англ. nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors) (Kawai, Akira, 2009).
Лигандами PRRs являются молекулы PAMPs (от англ. pathogen-associated molecular patterns -патоген-ассоциированные молекулярные паттерны), которые широко распространены в структуре микроорганизмов, но отсутствуют в клетках хозяина (Fritz et al., 2005).
Согласно данным литературы (Fritz et al., 2005) различные паттерн-распознающие рецепторы имеют во многом общие сигнальные пути при взаимодействии с PAMPs, при этом одни типы рецепторов могут функционировать в кооперации с другими. Наличие большого разнообразия рецепторов PRRs обеспечивает надежную
противовирусную и антибактериальную защиту (Perrot et al., 2010; Koyama, 2007).
Одними из важных типов рецепторов, осуществляющих первую линию защиты от внедрения патогенов, являются TLRs. Они представляют класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, распознающим консервативные структуры микроорганизмов, и активируют клеточный иммунный ответ.
Впервые toll-like рецептор был обнаружен в 1985 году у дрозофилы как основной рецептор, ответственный за эмбриональное развитие, а также участвующий в противогрибковом иммунитете у насекомых (Anderson et al., 1985; Valanne et al., 2011).
К настоящему времени у млекопитающих установлено тринадцать типов TLRs (TLR-1 -TLR-13), десять из них определяются у человека (Kawai, Akira, 2009; Beutler, 2009). TLRs 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 11 расположены на плазматической мембране, в то время как TLRs 3, 7, 8, и 9 локализуются во внутриклеточных везикулах в цитоплазме. В неактивном состоянии толл-подобные рецепторы находятся на мембране в мономерном состоянии. При активации, которая происходит вследствие связывания с лигандом, они диме-ризуются или олигомеризуются, что приводит к последующей передаче сигнала внутрь клетки.
Действительно, характерной особенностью TLRs является их способность образовывать гомоди-меры и гетеродимеры с другими TLRs. Наиболее часто в этих образованиях участвуют TLR1, TLR2 и TLR6 (Beutler, 2009).
Лигандами TLRs являются преимущественно белки и липопептиды, в т.ч. липополисахарид клеточной стенки бактерий (LPS), фрагменты ДНК-вирусов, а также некоторые виды белков теплового шока, фибриноген, фрагменты молекул гепаран сульфата, гиалуроновой кислоты, фрагменты двухцепочечной и одноцепочечной РНК (табл. 1). По поводу TLRs 3 и 7, 8 типов присутствуют разные данные. Так, по мнению Чатержи, лигандом для TLR3 служит двухцепочечная РНК (dsRNA - double-stranded RNA), а для TLR7 /8 -одноцепочная РНК(ssRNA-single-stranded RNA) (Chatterjee et al., 2012), а по данным Райли, Нельсон (Riley, Nelson, 2010) ssRNA, dsRNA, соответственно (см. табл. 1). Следует отметить, что в большинстве случаев при воздействии PAMPs происходит вовлечение не одного, а целого ряда TLRs-рецепторов (Beutler, 2009).
Кроме того, лигандами TLRs могут являться вещества не только микробного происхождения, но и молекулы клеток хозяина, имеющие структуру сходную с PAMPs. Последние получили название DAMPs (от англ. damage-associated molecular patterns - молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением). Такие DAMPs способны вызывать аутокринную стимуляцию клеток, в т. ч. созревание и активирование дендритных клеток (ДК). После связывания TLRs с лигандами происходит их олигомеризация с последующим вовлечением нескольких внутриклеточных адап-терных белков, имеющих участок специфического связывания с рецептором интерлейкина-1-TIR (от англ. toll-interleukin-1 receptor) домен (O'Neill, 2008). Олигомеризация TLR-рецептора переводит в активное состояние адапторную молекулу MyD88 (MyD88 - от англ. myeloid differentiation primary response gene 88). MyD88 представляет собой ци-тозольный белок, участвующий в функционировании всех TLRs-рецепторов за исключением TLR3.
При вовлечении TLR7, TLR8 и TLR9 происходит активация MyD88, который в свою очередь активирует так называемый ядерный фактор В (NF-kB) (от англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), а также повышает секрецию провоспалительных цитокинов и ин-терферонов I типа (McCartney, Colonna, 2009). Другой белковый адаптор - TIRAP, содержащий TIR-домен, необходим для MyD88-зависимой сигнальной трансдукции TLR2 и TLR4 (Kawai, Akira, 2009).
Молекула TRIF, содержащая домен TIR (от англ. TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-P) (или TICAM1 - TIR domain-containing adaptor molecule 1) (O'Neill, 2008), обусловливает индукцию интерферона p. Стимуляция TRIF через интерферон-регулирующие факторы IRF-3 и IRF-7 (от англ. interferon regulatory factor) усиливает транскрипцию генов выработки интерферонов I типа (McCartney, Colonna, 2009). TRIF также активирует транскрипционный фактор NF-kB, что способствует выработке провоспалительных цитокинов. В свою очередь MyD88, TRIF, TIRAP, стимулируя специфические киназы IRAKI, IRAK4, TBK1 или IKKi, значительно усиливают сигнал и вовлекают гены воспалительного ответа клетки (Shigeoka et al., 2007). TLR 2, 4 участвуют в антибактериальном иммунитете, в то время как TLRs 3, 7, 8 и 9 типов отвечают за противовирусную защиту (McCartney, Colonna, 2009).
TLRs преимущественно локализуются на клетках моноцитарного ряда: дендритных клетках, макрофагах, тучных клетках и В-лимфоцитах, выполняя важную функцию распознавания антигена и развития воспаления. Набор конкретных рецепторов зависит от типа клеток. Для плаценты кроме иммунных клеток характерна также их локализация на клетках цито- и етнцитиотрофобла-ста, на эндотелии и плацентарных фибробластах. При этом имеются указания, что уровень экспрессии TLRs в плаценте зависит от срока гестации (Wu et al., 2004).
ДК представляют собой гетерогенную популяцию высокоспециализированных антигенп-резентирующих лейкоцитов. Впервые ДК были описаны Ральфом Штейманом (Ralph Steinman) в 1973 году. Характерной особенностью их строения являются длинные цитоплазматические отростки, напоминающие по внешнему виду де-ндриты нейронов, что и дало основание для их названия (Steinman, Cohn, 1973). Основная роль ДК заключается в инициации первичного иммунного ответа, обеспечивающего захват вторгающихся патогенных факторов и фрагментацию их на пептиды, для предъявления клеткам адаптивного иммунитета. ДК обладают способностью к стимуляции наивных Т-лимфоцитов и вовлечения их в иммунный ответ, что обусловливает индукцию клеточного звена иммунитета, изменение баланса цитокинов Th1 и Th2 типа, тем самым определяет направление антигенспецифического ответа (Moser, Murphy, 2000).
ДК встречаются практически во всех тканях организма, особенно в коже, легких, кишечнике, органах репродуктивной системы, а также в плаценте. В плаценте ДК локализуются в основном
Таблица 1. Толл-подобные рецепторы и их лиганды
Toll-like рецепторы Лиганды
TLR1 /2 триациллипопептиды, гликопептиды
TLR2 /6 диациллипопептиды, липотейхоевая кислота, зимозан
TLR3 двухцепочечная РНК
TLR4 белки клеточной стенки (LPS), гликоинозитол, фосфа-
толипиды, манан (полимер маннозы)
TLR5 флагеллин
TLR7 одноцепочечная РНК
TLR8 синтетические молекулы, обладающие иммуномодели-
рующим действием
TLR9 олигонуклеотиды CpG
TLR11 профилин (белок цитоскелета-контролирует рост ак-
тиновых микрофиламентов)
в периваскулярном пространстве стромы ворсин, среди клеток трофобласта, в базальной пластинке и в экстраплацентарных оболочках (Abraham et al., 2000).
В зависимости от способности к стимуляции Т-лимфоцитов и степени секреции ими цитоки-нов ДК подразделяют на зрелые (зДК) и незрелые (нДК). Предшественники большинства ДК происходят из клеток костного мозга. Можно выделить три этапа процесса дифференцировки или созревания ДК: клетка-предшественница, незрелая клетка, которая затем трансформируется в зрелую клетку. Степень зрелости ДК определяется по способности к активации Т-клеток (Koch et al., 1995).
Незрелые ДК не способны предоставлять антигены и стимулировать Т-лимфоциты, обладают слабой иммуномоделирующей акт
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.