РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2010, том 4(13), № 4, с. 327-335
РОЛЬ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В ИММУННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯХ МАТЕРИ И ПЛОДА
© 2010 г. В.Ю. Талаев, А.В. Матвеичев, М.А. Ломунова, М.Э. Цатуров, О.Н. Бабайкина, И.Е. Заиченко, ЕБ. Талаева
Нижегородский НИИЭМ им. акад. И.Н. Блохиной Роспотребнадзора Россия, Нижний Новгород
Успех беременности во многом зависит от регуляторных механизмов, позволяющих плоду выживать и развиваться в матке, несмотря на распознавание материнской иммунной системой отцовских аллоантигенов. Одним из типов клеток, вовлеченных в регуляцию иммунного ответа при беременности, являются дендритные клетки. В данной статье описываются и обсуждаются современные данные о фенотипе и функции дендритных клеток децидуальной оболочки и их роли в иммунной регуляции в ходе беременности.
Ключевые слова: дендритные клетки, лимфоциты, иммунный ответ, беременность, дециду-альная оболочка
ВВЕДЕНИЕ
Иммунная система человека использует два различных принципа поиска опасных объектов, подлежащих уничтожению [1]. Первый принцип используют клетки системы врожденного иммунитета. Они распознают ограниченное количество наиболее типичных для микроорганизмов молекул. — т.н. молекулярных паттернов патогенов (МПП). Распознавание МПП осуществляют рецепторы, гены которых не изменяются в ходе онтогенеза [2]. Другой, принцип поиска реализуют клетки адаптивной иммунной системы — Ти В-лимфоциты. Они распознают антигены, т.е. любые макромолекулы, кодируемые чужим геномом. Распознавание осуществляют антигенспецифические рецепторы, гены которых подвергаются глубоким и разнообразным перестройкам в ходе созревания лимфоцитов [1]. Поскольку количество создаваемых при перестройке вариантов рецепторов чрезвычайно велико, организм получает инструменты для распознавания практически любых макромолекул, существующих в природе или
Адрес: Нижегородский НИИЭМ им. акад. И.Н. Блохиной Роспотребнадзора, Россия, г. Нижний Новгород, ул. Грузинская, 44, Талаеву В.Ю., E-mail: talaev@inbox.ru
еще не созданных эволюцией. Биологическая прогрессивность данного принципа поиска опасных объектов очевидна, однако его реализация создает определенные трудности.
Во-первых, организму необходимо отбраковать лимфоциты, получившие рецепторы с высокой афинностью к молекулам собственного организма. Наиболее жестко такая отбраковка аутореактивных клеток проводится для Т-лимфоцитов, поскольку эти клетки осуществляют первичное распознавание антигенов и управляют иммунными реакциями. Часть аутореактивных Т-клеток гибнет в ходе негативной селекции в тимусе, часть — выживает, но дифференцируется в т.н. естественные регуляторные Т-клетки (Т-рег), которые отныне будут не стимулировать, а подавлять иммунный ответ на ау-тоантигены [3]. Кроме того, для предотвращения аутоиммунных реакций и негативной регуляции иммунного ответа существуют дополнительные механизмы, реализуемые различными типами клеток с супрессорными свойствами (естественные и индуцибельные Т-рег, Тр1 клетки, Т-хелперы типа 3 (Тх3), супрессивные CD8+CD28- Т-лимфоциты и то-лерогенные дендритные клетки) [3, 4]. Особую актуальность механизмы поддержания
иммунной толерантности приобретают при беременности, поскольку успех вынашивания плода напрямую зависит от действия им-мунорегуляторных механизмов, позволяющих плоду выживать и развиваться в матке, несмотря на распознавание материнской иммунной системой отцовских аллоанитигенов. Следует отметить, что процесс поддержания толерантности к плоду не носит и не может носить характер системной иммуносупрес-сии, поскольку его целью является не только предотвращение нежелательных иммунных реакций, но и сохранение работоспособности иммунной системы матери в течение всего срока беременности. Представляется наиболее вероятным, что защита плода реализуется за счет локальных изменений баланса между врожденными и адаптивными иммунными реакциями в пользу врожденных антиген-неспецифических реакций, а также баланса между клеточными и гуморальными адаптивными реакциями с преимущественным подавлением клеточных форм ответа. По-видимому, важную роль в этих изменениях играют регуляторные Т-клетки, подавляющие антигенспецифические иммунные реакции [4] и дендритные клетки (ДК) [5-7], осуществляющие взаимодействие между системами врожденного и адаптивного иммунитета.
ДК, ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Как известно, адаптивный иммунный ответ на подавляющее большинство антигенов не может быть запущен без помощи антиген-презентирующих клеток, наиболее активными из которых являются ДК [8, 9]. У человека выделяют две основные субпопуляции ДК, различающиеся по происхождению, фенотипу и особенностям функционирования — миелоидные и плазмоцитоидные ДК. Предшественниками ДК являются клетки системы кроветворения, в частности, общие лимфоид-ные и общие миелоидные предшественники, которые сохраняют способность дифференцироваться во все типы ДК вплоть до утраты рецептора Flt3. Более зрелые клетки миелоид-ного ряда (в т.ч. моноциты) могут дифференцироваться только в миелоидные ДК [10].
Миелоидные ДК — это крупные клетки с отростчатой морфологией, полулунным или дольчатым ядром и набором мембранных мо-
лекул, характерным для профессиональных антиген-презентирующих клеток (молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II классов и молекулы для костимуляции Т-лимфоцитов). Несмотря на ряд уникальных черт, прослеживается родство морфологии, фенотипа, эндоцитозной и ферментативной активности этих клеток с макрофагами и моноцитами [10, 11]. В частности, эти ДК несут маркеры клеток миелоидного ростка кроветворения: CD13, CD33 и р2-интегрин СD11c. Специфическим маркером миелоидных ДК крови считается BDCA-1.
Типичные миелоидные ДК в малом количестве обнаруживаются практически во всех тканях организма. Относительно многочисленны они в барьерных тканях — в собственно дерме и в соединительнотканном слое слизистых, а также в лимфоидных органах [5, 9, 12, 13]. Эпидермис и, в меньшей степени, слизистые содержат особую популяцию ДК мие-лоидного происхождения — клетки Лангер-ганса, отличительными признаками которых является наличие гранул Бирбека и экспрессия CD1a и Е-кадгерина [7, 11].
Созревание миелоидных ДК из предшественников до стадии т.н. незрелых ДК осуществляется в местах их первичной тканевой локализации. Основной функцией незрелых ДК является поглощение и процессинг антигенов [9, 11]. В условиях отсутствия инфекции ДК с помощью фагоцитоза и пиноцитоза поглощают макромолекулы межклеточной жидкости, разрушенный внеклеточный ма-трикс и апоптотические тельца. Сбор материала продолжается до тех пор, пока ДК не обнаружат признаки присутствия инфекции с помощью толл-подобных рецепторов, распознающих МПП [2, 14]. Обнаружение МПП свидетельствует о том, что ДК среди разнообразного «мусора» поглотили заведомо чужеродный и потенциально опасный объект. Сигнал, полученный через толл-подобный рецептор, запускает процесс терминального созревания ДК. В результате клетки лишаются способности поглощать антигены, изменяют набор молекул адгезии и хемокиновых рецепторов, покидают место своей первичной локализации и мигрируют с током лимфы в региональный лимфатический узел. При этом на мембране ДК увеличивается количество молекул главного комплекса гистосовместимо-сти для представления собранных антигенов
Т-лимфоцитам, усиливается экспрессия ко-стимулирующих молекул CD80, CD83, CD86, а также экспрессируется хемокиновый рецептор CCR7, направляющий ДК в Т-клеточные зоны лимфузла. Мигрировавшие в лимфатический узел ДК встраиваются в состав пространственной сетки, образованной другими ДК, и вступают в контакты с проходящими через лимфатический узел Т-лимфоцитами. При контакте с Т-клетками, специфичными к принесенным чужеродным антигенам, ДК получают дополнительный стимулирующий сигнал через молекулу CD40, а Т-лимфоциты, распознавшие презентируемый антиген, получают мощный активирующий сигнал через Т-клеточный антигенраспознающий рецептор и рецептор костимулирующего сигнала CD28, что ведет к запуску пролиферации [1]. Кроме того, ДК, за счет взаимодействий мембранных молекул Jagged или DLL с их рецепторами Notchl, 2 и 3 на Т-лимфоцитах, а также за счет продуцируемых цитокинов, определяют направление дифференцировки активированных Т-клеток [15]. Типичные миелоидные ДК человека, полученные in vitro из моноцитов, стимулируют созревание наивных CD4+ Т-лимфоцитов преимущественно в Тх1 за счет экспрессии DLL и продукции ИЛ-12р70. Однако стимулирующие свойства ДК демонстрируют высокую пластичность и в зависимости от состава стимуляторов созревания (цитоки-нов и МПП) можно получить миелоидные ДК, способные запускать созревание Тх2 и даже Т-рег [13, 16].
Индуцированное дендритными клетками созревание Т-лимфоцитов сопровождается изменением набора молекул хоминга, что направляет созревшие эффекторные Т-клетки (например, Т-киллеры) не в лимфоидную ткань, а в очаг инфекции через активированный воспалением эндотелий [17]. Более того, ДК за счет различий в синтезе рети-ноевой кислоты способны инструктировать Т-лимфоциты к тканеспецифическому хомингу [18]. Так, ДК мышей, изолированные из Пейеровых бляшек и лимфатических узлов брыжейки, вызывают у лимфоцитов высокие уровни экспрессии а4р7-интегринов и CCR9, что ведет к миграции в кишечник [19-22], тогда как ДК из лимфатических узлов, дренирующих кожу, индуцируют высокие уровни лигандов E- и P-селектинов, необходимых для хоминга в кожу [20-21].
Наконец, отдельные группы ДК, представляя антиген Т-лимфоцитам, индуцируют не протективный иммунный ответ, а иммунологическую толерантность за счет стимуляции Т-рег и устранения «обычных», иммунных Т-лимфоцитов [23-25]. Способность индуцировать толерантность связывают с незрелыми ДК, не контактировавшими с МПП и, соответственно содержащими, в основном, антигены собственного организма [26]. Стабилизировать толерогенные свойства незрелых ДК могут Т-рег, а также с медиаторы с противовоспалительной активностью: ИЛ-10, трансформирующий фактор роста-р (ТФР-Р), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, фактор роста гепатоцитов, вазоактивный кишечный пептид
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.