УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2007, том 127, № 5, с. 471-481
УДК 547.466:616-092(047)
РОЛЬ ГОМОЦИСТЕИНА В ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА
© 2007 г. Н. Н. Цыбиков, Н. М. Цыбикова
Читинская государственная медицинская академия
Приведены современные данные о роли гомоцистеина в патологии человека. Рассматриваются пути метаболизма гомоцистеина, влияние различных факторов на его содержание, связь гипергомо-цистеинемии с патологией сердечно-сосудистой системы, сахарным диабетом, нервно-психическими заболеваниями, осложнениями беременности и пути коррекции уровня гомоцистеина.
Известно, что в настоящее время одним из маркеров патологии, позволяющим определить доклинически возможность развития заболеваний, а также эффективность проводимой терапии, является гомоцистеин. До недавнего времени о важной роли гомоцистеина в патологии человека практически не говорили, однако сегодня трудно найти авторитетное медицинское издание, которое бы не обсуждало значение нарушений его метаболизма в развитии сердечно-сосудистых и ряда других заболеваний.
В 60-х годах XX века при исследовании наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением метаболизма гомоцистеина и метионина, в моче умственно отсталых детей обнаружен гомоцистеин и описаны характерные клинические синдромы [20]. В 1969 г. впервые отмечено, что у детей с высоким (более 100 мкмоль/л) уровнем гомоцистеина в плазме крови рано возникают тяжелые поражения артерий. Исходя из этого, сделано предположение о том, что высокий уровень гомоцистеина является фактором риска развития как атеросклеротического, так и тромбогенного поражения сосудов. Эти данные получили по результатам аутопсии пациентов с гомозиготным дефектом по энзимам, необходимым для метаболизма гомоцистеина, таких как цистатионин-в-синтаза или метилентетрагидрофолатредуктаза. Для этих пациентов характерно поражение сосудов с пролиферацией гладкомышечных клеток, окклюзия сосудов и склонность к повышенному тромбообразованию. Предположили, что существует патогенетическая связь между атеросклерозом и повышенным содержанием гомоцистеина в сыворотке крови [80].
Крупные клинические и эпидемиологические исследования связи гипергомоцистеинемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями стали проводиться с начала 90-х годов после введения в клиническую практику надежных клинико-лаборатор-ных методов определения уровня гомоцистеина [119].
Результаты исследований последних лет позволили установить, что наличие гипергомоцисте-
инемии повышает риск раннего атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий независимо от традиционных факторов риска и является прогностическим маркером летального исхода [20, 27].
Умеренное повышение уровня гомоцистеина может быть при:
- ускоренном развитии окклюзивных заболеваний сосудов;
- нервнопсихических заболеваниях;
- осложнениях беременности;
- возникновении дефектов нервной трубки и других врожденных аномалиях;
- дефиците фолатов, витаминов В6, В12;
- генетических дефектах ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина (цистатио-нин-в-синтазы, метилентетрагидрофолатредукта-зы, метионинсинтазы);
- почечной недостаточности;
- выраженном псориазе;
- пролиферативных заболеваниях;
- гипотиреозе;
- пернициозной анемии;
- злокачественных опухолях: остром лимфо-бластном лейкозе, раке молочной железы, яичников или поджелудочной железы;
- курении, алкоголизме, употреблении кофе (более шести чашек в день);
- повышенном употреблении метионина с пищей (или в таблетках);
- приеме некоторых лекарственных препаратов: циклоспорина, сульфосалазина, метотрекса-та, карбамазепина, фенитоина, 6-азауридина, закиси азота;
- при старении у мужчин, в менопаузе;
- синдроме мальабсорбции;
- синильном остеопорозе.
Понижение уровня гомоцистеина может наблюдаться при рассеянном склерозе [14, 89].
Ниже мы проанализируем эти причины.
Гомоцистеин - это серосодержащая аминокислота, являющаяся промежуточным продуктом
обмена аминокислот метионина и цистеина. Не являясь структурным элементом белков, гомоци-стеин не поступает в организм с пищей. Метиони-ном богаты продукты животного происхождения -мясо, молочные продукты (особенно творог) и яйца [27, 65, 77].
В организме гомоцистеин метаболизируется двумя путями: транссульфирования и метилирования [77].
Ключевое значение в метаболизме гомоцисте-ина имеют три фермента: метионинсинтаза, бета-ин-гомоцистеин-метилтрансфераза и цистатио-нин-^-синтаза. Изменение активности этих ферментов прямо связано с нарушением обмена гомоцистеина [76, 80, 88]. Кофакторами ферментов, участвующих в этих процессах, выступают витамины, прежде всего пиридоксин (витамин В6), цианокобаламин (витамин В12) и фолиевая кислота. Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10-метилентетрагидрофо-латредуктаза [81, 101, 103].
Гомоцистеин образуется при деметилировании метионина. Промежуточным продуктом этого процесса является S-аденозилметионин [4]. Во всех клетках метионин расходуется частично при синтезе белка, частично на образование S-аденозилмети-онина. S-аденозилметионин - главный биологический источник метильных групп в организме. Этот продукт участвует более чем в 100 различных реакциях метилирования. Метильная группа S-адено-зилметионина, освобождающаяся при деметилировании метионина, участвует в реакциях трансами-нирования во многих жизненно важных процессах, в том числе в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеотидов и нуклеиновых кислот, а также белков, фосфолипидов, миелина, полисахаридов, холина, катехоламинов и др.
Любое нарушение, связанное с изменением содержания S-аденозилметионина, отражается на росте, дифференцировке и функции клеток. Это обусловлено ключевой ролью реакции метилирования в различных клеточных процессах и может иметь критическое значение во многих случаях. Нарушение метилирования в нейрохимических процессах имеет место при психических и неврологических заболеваниях. Кроме того, эти процессы значимы для нормального роста плода и ребенка. Нарушения метилирования, приводящие к снижению репликации ДНК, могут иметь значение при канцерогенезе.
В различных тканях часть гомоцистеина вновь превращается в метионин путем реметилирования в присутствии донора метильной группы 5-метилтет-рагидрофолата (производного фолиевой кислоты) с участием метионинсинтазы. Переносчиком метильной группы в этой реакции служит кофермент метилкобаламин, производное витамина В12 [77].
В некоторых тканях, в основном в печени, возможен альтернативный, независимый от витаминов В12 и фолиевой кислоты, путь реметилирования гомоцистеина с участием бетаина и фермента бетаин-гомоцистеин-метилтрансферазы. В этом случае донором метильной группы служит бетаин. Однако в других тканях, включая и центральную нервную систему, нормальный метаболизм зависит исключительно от активности метионин-синтетазы в реметилировании гомоцистеина.
Гомоцистеин является промежуточным звеном не только в цикле метионина, но также и в обмене фолатов. Реакция, катализируемая мети-онинсинтазой, является частью цикла, в котором образуются активные фолаты, необходимые для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований -предшественников РНК и ДНК. Особенно чувствительны к синтезу нуклеиновых кислот быстро делящиеся клетки, в первую очередь клетки кроветворной ткани. Недостаточность поступления с пищей так называемых антианемических витаминов В12 и фолиевой кислоты приводит к уменьшению синтеза активных фолатов, что в свою очередь сопровождается развитием макро-цитарной (мегалобластической) анемии.
Донором метильных групп для синтеза метионина из гомоцистеина является 5-метилтетрагидрофо-лат, который образуется в фолатном цикле в реакции, катализируемой метилентетрагидрофолатре-дуктазой. Этот фермент имеет большое значение в обмене гомоцистеина, а именно при реметилировании гомоцистеина в метионин [42]. В обычных условиях около 50% гомоцистеина подвергается реме-тилированию с образованием метионина. Остальная часть гомоцистеина катаболизируется при участии процессов транссульфирования.
Ферменты, катализирующие эти реакции, -цистатионин-^-синтаза и цистатионин-у-лиаза -содержат в качестве кофермента пиридоксаль-фосфат, производное витамина В6 [81]. Цистатион является предшественником глутатиона, главного окислительно-восстановительного буфера клетки. Глутатион защищает многие клеточные структуры от окислительного повреждения.
Процессы транссульфирования особенно активно протекают в печени, почках, тонкой кишке и поджелудочной железе. Они могут приосходить даже в тех случаях, когда имеются генетические дефекты метионинсинтазы или метилентетрагид-рофолатредуктазы, препятствующие нормальному реметилированию гомоцистеина в метионин, например у пациентов с врожденными нарушениями нервной системы. Для них характерны высокий уровень общего гомоцистеина в плазме крови и низкий уровень метионина, сопровождающиеся выраженной неврологической симптоматикой и умственной отсталостью, а также патологией сосудов. При этом в спинно-мозговой жидкости понижено содержание S-аденозилметионина. У детей
нарушение метаболизма метальных групп приводит к демиелинизации. Восстановление уровня S-аденозилметионина сопровождается ремиели-низацией и регенерацией нервной ткани.
Нарушения превращения гомоцистеина как в метионин, так и в цистеин приводят к повышению уровня гомоцистеина в плазме крови [20].
Чаще всего уровень гомоцистеина определяют в сыворотке или плазме крови, иногда в моче и в спинно-мозговой жидкости. Концентрация гомоцистеина в сыворотке обычно немного выше, чем в плазме. Гомоцистеин в плазме крови присутствует в трех молекулярных формах: дисульфид гомоцистеина, дисульфид гомоцистеина с цистеи-ном и свободный гомоцистеин. Гомоцистеин в плазме крови (98-99%) находится преимущественно в окисленных формах, свободного гомоцистеина - около 1%. Большая часть молекулярных форм гомоцистеина (примерно 80%) связана через сульфидную связь с белком, обычно альбумином. Восстанавливающие вещества переводят все вышеназванные формы в свободный, или общий, гомо
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.