ГЕНЕТИКА, 2015, том 51, № 7, с. 737-753
ОБЗОРНЫЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 577.21
РОЛЬ микроРНК В РАЗВИТИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
© 2015 г. Г. Б. Кунсбаева1*, И. Р. Гилязова1 2*, В. Н. Павлов3, Э. К. Хуснутдинова1 2
башкирский государственный университет, кафедра генетики и фундаментальной медицины, Уфа 450074
e-mail: kuncbaevagulnaz@mail.ru 2Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, Уфа 450054
e-mail: gilyasova_irina@mail.ru 3Башкирский государственный медицинский университет, кафедра урологии, Уфа 450000
e-mail: 021gen@mail.ru Поступила в редакцию 20.10.2014 г.
МикроРНК являются ключевыми посттранскрипционными регуляторами экспрессии генов. В представленном обзоре рассматриваются современные достижения в исследовании роли микроРНК при онкологических заболеваниях, в том числе при раке предстательной железы. Обсуждаются вопросы, посвященные номенклатуре, биогенезу, роли микроРНК как онкогенов и онкосу-прессоров, их роли в диагностике, прогнозе течения и терапии РПЖ. Оценка роли микроРНК в развитии рака предстательной железы будет способствовать ранней диагностике и иметь важное значение для разработки новых подходов к терапии заболевания.
DOI: 10.7868/S0016675815070085
Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин во всем мире [1]. В 2012 г. в России было зарегистрировано 29082 новых больных РПЖ. За десятилетний период (с 2002 по 2012 г.) прирост абсолютного числа заболевших составил 119.6%. В структуре заболеваемости мужского населения России РПЖ занял второе место (12.1%) после опухолей бронхоле-гочной системы [2].
Исключительно быстрый рост заболеваемости РПЖ, достигающий около 3% в год, позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев к 2030 г. [3].
На протяжении многих лет первичным диагностическим тестом для выявления РПЖ являлось пальцевое ректальное исследование (ПРИ). Внедрение в клинику скрининга простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови не только оказало огромное влияние на раннюю диагностику заболевания, но также стало причиной увеличения документированной заболеваемости РПЖ [4]. Предсказательная ценность концентрации ПСА в сыворотке крови является невысокой. Несмотря на то что ПСА считают маркером заболеваний, связанных с воспалением предстательной железы, он не является специфичным для рака простаты. Уровень сывороточного ПСА может изменяться при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), остром и хроническом простатите; кро-
* Авторы внесли равный вклад в написание статьи.
ме того, на уровень ПСА влияют воспаление щитовидной железы, получаемая фармакологическая терапия, что может приводить к гипердиагностике РПЖ [5, 6]. Уровень ПСА не коррелирует с агрессивностью опухоли и не может повлиять на выбор терапии. Вследствие низкой прогностической ценности скрининга ПСА больные РПЖ подвергаются инвазивным или радикальным процедурам со значительными побочными эффектами [7]. При наличии изменений в концентрации ПСА пациентам проводят трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), трансректальную мульти-фокальную биопсию предстательной железы (ПЖ) под ультразвуковым наведением, и окончательный диагноз устанавливается на основании патоморфо-логического анализа биопсийного материала ПЖ.
В настоящее время в связи с применением комплекса современных методов диагностики РПЖ 47.7% впервые выявленных случаев РПЖ диагностируются на I—II стадии, 32.8% — на стадии местно-распространенного (III стадия) рака, 17.4% — метастатического (IV стадия) рака [8]. Однако смертность от РПЖ в России остается высокой. Так, злокачественные новообразования ПЖ в 2012 г. обусловили 7.1% всех случаев смерти мужчин от злокачественных новообразований, занимая четвертое ранговое место в структуре смертности мужчин от онкологических заболеваний. Летальность на первом году с момента установления диагноза злокачественного новообразования предстательной железы в среднем по РФ в 2012 г. составила 10.3% [2].
Несмотря на значительные достижения в области исследований онкологических заболеваний, их ранняя диагностика и лечение, установление новых маркеров, создание диагностических панелей молекулярных маркеров, обладающих высокой точностью и специфичностью, способных предсказать агрессивность опухоли и прогноз течения заболевания у конкретного пациента, по-прежнему являются актуальной проблемой, необходимой для раннего обнаружения злокачественных изменений, проведения скрининга в популяциях с целью выявления предрасположенности к развитию РПЖ, а также прогнозирования течения заболевания и принятия терапевтических решений [7].
Открытие нового класса некодирующих РНК — микроРНК — способствовало появлению нового направления в ранней диагностике онкологических заболеваний [9, 10]. Известно, что большинство физиологических процессов контролируются микроРНК: они вовлечены в регуляцию таких клеточных функций, как поддержание стволово-сти, дифференциация, развитие тканей, апоптоз и метаболизм [9, 11].
Аномальная экспрессия микроРНК может оказывать значительное влияние на некоторые особенности биологии клетки, приводя, в конечном счете, к различным патологическим явлениям, в том числе к онкологическим заболеваниям [9].
Учитывая то, что эпигенетические регулятор-ные механизмы играют ключевую роль в возникновении и развитии злокачественных новообразований, а эпигенетические события являются наиболее ранними в канцерогенезе, ожидается, что идентификация микроРНК, связанных с развитием РПЖ, может не только пролить свет на понимание молекулярных основ патогенеза заболевания, но и способствовать его ранней диагностике и послужить основой создания новых терапевтических мишеней для подавления агрессивности опухолевых клеток.
Данный обзор посвящен современным представлениям о механизмах действия микроРНК, а также анализу последних исследований роли микроРНК в развитии онкологических заболеваний в целом и рака предстательной железы в частности. Рассмотрены вопросы, посвященные номенклатуре, биогенезу, роли микроРНК как онкогенов и онкосупрессоров, их роли в диагностике, прогнозе течения и терапии РПЖ.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА микроРНК
МикроРНК — это класс малых некодирую-щихРНК, которые состоят из 18—25 нуклеотидов и взаимодействуют с З'-нетранслируемым участком мРНК-мишени в цитоплазме [12—15]. В зависимости от степени комплементарности оснований они участвуют в регуляции экспрессии ге-
нов, кодирующих белки, вызывая ингибирование или деградацию мРНК-мишени на посттранскрипционном уровне [9, 12, 13, 15]. МикроРНК являются негативным регулятором экспрессии генов. Как правило, для каждой микроРНК можно предсказать множество мишеней и, наоборот, многие гены несут потенциальные сайты распознавания для различных микроРНК [16]. Известно, что сотни аберрантно экспрессированных микроРНК тесно связаны с инициацией и прогрес-сированием большинства видов рака у человека, и около 50% генов микроРНК локализованы в ломких сайтах [17] и регионах генома, ответственных за развитие онкологических заболеваний (участки потери гетерозиготности, области амплификации генома в опухолях) [13, 18]. Кроме того, 20—40% генов микроРНК расположены вблизи CpG-ост-ровков, что свидетельствует об их чувствительности к эпигенетическому "сайленсингу" и подтверждается исследованиями микроРНК при урологической онкопатологии [17].
Зрелые микроРНК регулируют экспрессию до 30% генов человека [19—21]. К настоящему времени в геноме человека выявлено около двух тысяч генов микроРНК и 2578 зрелых последовательностей, аннотированных в базе данных http://www.mirbase.org. Гены микроРНК человека эволюционно консервативны и распределены по всему геному. Они могут быть расположены в районах между белок-кодирующими генами и представлять собой независимые транскрипционные единицы [22—24] или находиться в интро-нах белок-кодирующих генов и тогда их транскрипция происходит совместно с пре-мРНК этих генов [25, 26].
Гены микроРНК могут быть одиночными или сгруппированными в кластеры. Около трети всех микроРНК кластеризованы, и любое изменение в кластере может влиять на несколько микроРНК и затрагивать тысячи белковых мишеней. Например, онкоген МУС транскрипционно активирует кластер т1Я-17—92, расположенный на хромосоме 13, для инициации канцерогенеза. У человека есть несколько крупных кластеров микроРНК, расположенных в том числе в хромосомных областях 14д32 и 19я13 (>50 микроРНК в каждой). Многие микроРНК имеют два или более дупли-цированных гена, которые кодируют их зрелые РНК. Эта избыточность гарантирует, что потеря участка в одном регионе практически не влияет на жизнедеятельность клетки и приводит к повышению экспрессии путем амплификации отдельных участков хромосом [17].
МикроРНК впервые были обнаружены в 1993 г. при изучении нематоды СаепогкаЪйШз elegans [12, 15, 27]. Первая открытая микроРНК была названа Ип-4. Ген, кодирующий Ип-4, контролирует личиночную стадию развития нематоды и кодирует
две молекулы РНК разной длины (22 и 61 н). Сопоставление структур этих РНК позволило заключить, что более длинная молекула способна складываться в шпилечную структуру и быть предшественником короткой [28]. Было определено, что эта малая некодирующая молекула РНК оказывает негативное влияние на экспрессию гена lin-14. В 2000 г. при изучении C. elegans была открыта вторая микроРНК, let-7, которая также участвует в регуляции личиночного развития нематоды [12, 29, 30]. Let-7 стимулирует переход с поздней личиночной стадии на стадию взрослого организма [31]. В течение последних 12 лет значительные успехи были достигнуты в области изучения микроРНК, что привело к открытию порядка 4500 видов микроРНК у позвоночных, мух, червей, растений и вирусов; из них более 1000 мик-роРНК были подробно описаны и ожидается, что их число будет расти в ближайшие годы [12].
МикроРНК осуществляют регуляцию экспрессии генов, которая отличается от регуляции, осуществляемой факторами транскрипции, высокой скоростью воздействия, обратимостью и возможностью ло
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.