УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2004, том 124, № 6, с. 570-580
УДК: 612.832+612.815.1
РОЛЬ НИКОТИНОВЫХ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ СОВМЕСТНОЙ ЗАВИСИМОСТИ ОТ НИКОТИНА И ЭТАНОЛА. I. НИКОТИНОВЫЙ ХОЛИНОРЕЦЕПТОР И ЭФФЕКТЫ НИКОТИНА
© 2004 г. О. Б. Горбунова
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург
Алкоголизм и табакокурение - два заболевания, которые очень часто встречаются вместе. Существуют различные теории, с помощью которых делаются попытки объяснить часто наблюдаемое совместное употребление никотина и алкоголя. Никотиновый холинорецептор в последние годы привлекает все большее внимание исследователей как возможное общее место действия этих двух наркотических субстанций. Статья посвящена рассмотрению процессов, происходящих при взаимодействии никотина со специфическим мембранным белком - холинорецептором никотинового типа. Приведены общие сведения о строении никотинового холинорецептора, о субъединицах, формирующих этот рецептор, об участках связывания различных веществ, регулирующих функцию рецептора. Рассматриваются эффекты никотина на различные подтипы рецептора как при его однократном введении, так и при его длительном применении. Делается заключение о том, что взаимодействие никотина с никотиновым холинорецептором может обеспечивать проявление поведенческих и физиологических эффектов этого вещества.
ВВЕДЕНИЕ
Тесная связь алкоголизма и табачной зависимости - хорошо установленный факт. Более 80% людей, подверженных алкоголизму, курят, в то время как среди неалкоголиков курение встречается лишь в 30% случаев [10, 29, 80]. Наркотическая зависимость от никотина не только более часто встречается, но и значительно тяжелее проявляется у людей, злоупотреблявших и/или продолжающих злоупотреблять алкоголем [58]. Более того, алкоголики встречаются с большими трудностями при попытках бросить курить, поскольку у них сильнее проявляются симптомы, возникающие при прекращении приема никотина [37, 54, 75]. В лабораторных исследованиях показано, что введение этанола повышает количество выкуренных сигарет [61]. С другой стороны, никотин также может увеличивать потребление алкоголя и ускорять развитие алкогольной зависимости. Подсчитано, что алкоголизм в 10 раз более часто встречается среди курильщиков, чем среди некурильщиков [37]. Среди курильщиков и людей, куривших в прошлом, тяжесть алкогольной зависимости оказывается больше. Также у них хуже идет излечение от алкоголизма, а чтобы бороться с синдромом алкогольной абстиненции, курильщики часто увеличивают потребление сигарет [6, 105].
Курение является основной причиной преждевременной предотвратимой смерти среди взрослого населения в развитых странах [96]. Люди,
злоупотребляющие алкоголем, кроме заболеваний, вызванных непосредственно его воздействием на организм (алкогольные кардиомиопа-тия, гастрит, острый гепатит, цирроз печени и пр.), подвергаются еще большей опасности развития патологий, связанных с курением. Показано, что вред, наносимый здоровью, значительно увеличивается при совместном злоупотреблении этими двумя веществами [46]. Курение и потребление алкоголя, особенно во время беременности, вызывают повышенный риск развития у потомства в будущем зависимости от никотина и этанола [1, 113]. Внутриутробное воздействие никотина и этанола приводит не только к нарушению роста плода, но и оказывает глубокое влияние на нейрональное развитие в целом [2-4, 38, 45, 66, 102, 104, 109]. Таким образом, потребление алкоголя и сигарет является не просто вредной привычкой, но и представляет собой огромную медицинскую проблему. Почему же люди продолжают употреблять никотин и алкоголь, несмотря на ясно осознаваемую ими возможность возникновения проблем, связанных со здоровьем, вызванных совместным злоупотреблением этих двух веществ или усугубленных этими веществами?
Одна из возможных причин столь часто наблюдаемого сочетания алкоголизма с табакокурением может заключаться в общих генетических влияниях на эти два заболевания. И действительно, установлено, что более чем в 50% случаев
развитие зависимости от никотина и алкоголя обусловлено генетическими факторами [39, 98, 106]. Более того, в генетических исследованиях на монозиготных близнецах, в которых оценивали вклад генетических факторов и влияние окружения и социальной среды на развитие наркотической зависимости от никотина и алкоголя, было показано, что между этими двумя заболеваниями существует генетическая корреляция [106]. Генетические иследования с животными также подтверждают гипотезу о существовании генетически опосредованных различий в изначальной чувствительности ЦНС к эффектам этанола и никотина, а также об общих генах, участвующих в регуляции ответов на эти вещества [31-33, 74]. Такой вывод основан на результатах исследований, проведенных на линейных грызунах с использованием различных физиологических и поведенческих тестов. Так, например, на линиях мышей, избирательно выведенных по различиям в чувствительности к этанолу (долгоспящие (ДС) и короткоспящие (КС) мыши), было установлено, что мыши, высоко чувствительные к этанолу (ДС), развивают большую толерантность к эффектам этанола при его длительном воздействии, чем этанол-устойчивые КС мыши, а также обладают перекрестной толерантностью к эффектам никотина, отсутствующей у КС мышей [24, 34, 35]. Однако наличие частичной перекрестной толерантности между эффектами никотина и этанола обнаружено также и у нелинейных (т.е. генетически гетерогенных животных), что свидетельствует о существовании не только генетических, но и других факторов, вносящих вклад в формирование совместной зависимости от никотина и алкоголя [14, 23, 25, 56, 71].
Из многочисленных поведенческих экспериментов, проведенных в основном на грызунах, известно, что длительное воздействие никотином увеличивает потребление этанола [19, 40, 65, 89, 103], причем этот эффект сохраняется больше недели после прекращение введения никотина [11]. Другое интересное наблюдение: введение никотина новорожденным крысятам дважды, на 10- и 14-й день после рождения, увеличивало потребление ими этанола, оцененное уже во "взрослом" возрасте (3 мес.) [47]. Во многих работах показано, что этанол и никотин, вводимые по отдельности, могут вызывать увеличение локомоторной активности у животных, а при совместном введении каждый из этих веществ может влиять на степень выраженности стимулирующих эффектов другого вещества [12, 47, 59, 64, 100, 112].
Все приведенные данные свидетельствуют о возможном взаимодействии между никотином и этанолом на физиологическом и поведенческом уровнях. Тот факт, что у мышей стимулирующий
эффект этанола на локомоторную активность значительно уменьшается под воздействием никотинового антагониста - мекамиламина [12], позволяет предположить, что это взаимодействие может осуществляться на уровне никотинового холинорецептора (нХР), который в последние годы привлекает все большее внимание ученых как возможное "общее место" действия этанола и никотина [см. обзоры: 21, 22, 82, 83, 85]. Эндогенным активатором (агонистом) нХР в организме служит ацетилхолин (АХ), а никотин выступает в роли экзогенного агониста, взаимодействие которого с нХР и может определять развитие эффектов (таких как толерантность, сенситизация, синдром отмены и т.д.), связанных с никотиновой зависимостью [7, 8, 30, 82]. При этом взаимодействие между этанолом и никотином может быть объяснено, если предположить, что этанол, так же как и никотин, влияет на функцию нХР. Тогда никотиновые холинорецепторы, являясь одной из мишеней действия этанола, могут участвовать в опосредовании поведенческих эффектов, вызываемых при введении в организм этанола, а адаптивные изменения, происходящие в холинергической системе в результате хронического воздействия этанола, могут отвечать за развитие толерантности к его эффектам, формирование алкогольной зависимости и проявление эффектов отмены при прекращении действия этанола.
Однако для дальнейшего описания и анализа процессов, происходящих при попадании в организм никотина и этанола и их возможном взаимодействии с нХР, необходимо изложить общие сведения о строении и функции этого рецепторного белка.
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ НИКОТИНОВОГО ХОЛИНОРЕЦЕПТОРА
Никотиновый холинорецептор, интегральный мембранный белок, является наиболее хорошо изученным представителем семейства ли-ганд-управляемых ионных каналов, к которому также принадлежат подтипы серотонинового (5-НТ3) и ГАМК (ГАМКа) рецепторов, а также глициновый рецептор [см. обзоры: 17, 20, 53, 68, 70].
Структурно нХР образован из пяти пронизывающих мембрану субъединиц, которые группируются вместе вокруг центрального ионного канала (рис. 1а) [см. 107, 108]. Субъединицы нХР, аминокислотные последовательности которых высоко гомологичны, обладают сходным паттерном распределения гидрофобных и гидрофильных аминокислотных остатков, что определяет сходный способ их укладки в мембране. А именно: большой гидрофильный аминотерминальный
Ионный канал
Рис. 1. Строение никотинового холинорецептора: а - никотиновый холинорецептор в разрезе; б - способ укладки : мембране полипептидной цепи одной субъединицы никотинового холинорецептора (пояснения - см. в тексте); АХ -ацетилхолин.
домен располагается внеклеточно, четыре гидрофобных сегмента (М1-М4) упакованы в толще мембраны, гидроксильное окончание полипептидной цепи также обращено в синаптическую щель, а гидрофильный участок между М3 и М4 сегментами петлей выходит из мембраны со стороны цитоплазмы (рис. 16). Предполагается, что большой К-терминальный домен играет роль в связывании АХ и других агонистов, "ворота" ион-
ного канала находятся между М1 и М2 сегментами, а на большой цитоплазматической петле располагаются участки для регуляторных влияний на рецептор (например, для фосфорилирования). Стенки ионного канала образованы М2 сегментами (возможно, также при участии М1 сегмента) всех пяти субъединиц рецептора.
Не все субъединицы нХР могут связывать АХ. Агонист-связывающие а-субъединицы, отличи-
тельной чертой которых является наличие двух соседних цистеиновых остатко
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.