УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2004, том 124, № 6, с. 542-554
УДК 616-097-092
РОЛЬ ПРАЙМИРОВАННЫХ НЕЙТРОФИЛОВ В ПОВРЕЖДЕНИИ ПАРЕНХИМАТОЗНЫХ ОРГАНОВ И РАЗВИТИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ
© 2004 г. А. А. Барсуков1, М. А. Годков2, В. М. Земсков1, А. И. Ветошкин2, А. Н. Диашев1
Научно-исследовательский институт "БИНАР" РАМТН, Москва 2Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва
Обсуждается участие праймированных нейтрофилов в развитии воспалительных синдромов. Показано, что сновной механизм процесса обусловлен внутрисосудистой активацией нейтрофилов цито-кинами и хемокинами у пациентов с травмами, эндотоксиновым шоком и сепсисом. Установлено, что праймированные нейтрофилы при описанных состояниях способны мигрировать в паренхиму различных органов и обусловливать цитотоксическую реакцию.
Антиинфекционная резистентность и ряд других жизненно важных сторон деятельности организма человека во многом определяются функциональной активностью нейтрофилов. Это и непосредственное участие клеток в репродуктивной системе [110, 139], приобретенном иммунитете, когда воздействие на антиген дефенсинов (антибактериальные пептиды фагоцитов) вызывает значительное увеличение синтеза специфических антител, обусловленное активацией Т- и В-кле-ток [99, 160], или в гемостазе, где нейтрофил с помощью ферментов обусловливает лизис венозных тромбов [169].
Однако в определенных условиях поведение нейтрофилов приобретает не свойственный им характер и тогда цитотоксическая реакция клетки оказывается направленной против жизненно важных структур собственного организма [8, 119, 136]. В большинстве случаев она наблюдается у пациентов с травмами и особенно с политравмами (ПТ), когда включается каскад реакций, запускающий интраваскулярную коагуляцию и активацию фагоцитов, "нацеленных" на повреждение эндотелия [57], при сепсисе, эндотоксиновом шоке (ЭШ) [22, 23, 108, 140], у пациентов с ожогами [164], в постоперационном периоде [125] и у больных с активно развивающимся туберкулезом [7].
Механизм, инициирующий подобное нестандартное поведение нейтрофилов, может быть различным (как и вызывающие его факторы), но результат, как правило, один - миграция активированных клеток в органы, главным образом, в легкие, печень и поджелудочную железу. В этих условиях непосредственным активным участием фагоцитов создается прецедент для развития острого респираторного дистресс-синдрома легкого (ОРДС), множественного воспаления и повреждения органов (СМВО, СМПО), обусловливаю-
щих высокую летальность пациентов [6, 11, 44, 127].
Патогенез цитотоксической реакции нейтрофилов до настоящего времени во многом не ясен, но этот вопрос важен как с фундаментальной точки зрения, так и для клинической практики. По этой причине в данном обзоре предпринята попытка обобщить имеющиеся данные по этой проблеме и высказать собственный взгляд на нее.
РОЛЬ ПРАЙМИРОВАННЫХ НЕЙТРОФИЛОВ В ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ
Нейтрофилы в функциональном отношении представляют собой неоднородную популяцию. В ней различают "нативные" (покоящиеся), "праймированные" (подготовленные к последующей активации) и "активированные" клетки [151, 152, 170]. Особо важное значение в воспалительной патологии придается праймированному нейтро-филу, поскольку эта клетка обладает значительным цитотоксическим потенциалом, обеспечиваемым активными кислородными радикалами и ферментами. В связи с этим в научной литературе достаточно активно обсуждается его роль в этих процессах [6, 42, 53, 134].
Например, инкубация нейтрофилов in vitro с ИЛ-8 и гранулоцитарным колониестимулирую-щим фактором (Г-КСФ) в праймирующих дозах или введение данных цитокинов животным приводит к значительному повышению образования кислородных радикалов при последующем фагоцитозе Staphylococcus aureus или Mannheimia haemolytica в отличие от интактных фагоцитов [106].
У пациентов с тяжелыми травмами значительно возрастает количество циркулирующих в сосу-
дистом русле праймированных нейтрофилов, причем оказалось, что эти клетки способны продуцировать одновременно с повышенным количеством активных кислородных радикалов при повторном стимуле и цитокины - фактор некроза опухоли (а-ФНО) и ИЛ-8, которые в свою очередь обладают выраженными праймирующими свойствами [138, 185]. Такое состояние клеток, по мнению авторов, может служить одной из причин развития ОрДс и СМВО.
Не менее важно, что у пациентов с политравмами праймированный статус нейтрофилов сочетается со значительной задержкой их апоптоза, повышающей вероятность развития воспалительных синдромов [13], причем степень апоптоза зависит от тяжести травмы и активации нук-леарного фактора - NF-kappaBeta (NF-kB фактор транскрипции генов, запускающий их активацию) [118]. Задержка апоптоза нейтрофилов наблюдается и при ожогах [75], причем подобное подавление связано с митохондриально-зависимым путем развития этого процесса.
Риск повреждения различных паренхиматозных органов праймированными нейтрофилами возникает у пациентов с травмами костного мозга и связан с высвобождением праймирующих субстанций в результате активации фосфолипазы А2 (ФЛА2) [56] или экссудата, образующегося по той же причине, способного повышать концентрацию внутриклеточного Са2+ и праймировать фагоциты [68].
Необходимо добавить, что вследствие постгеморрагического шока также происходит прайми-рование нейтрофилов ФЛА2, обусловленное выделением липидов мезентериальными лимфоузлами [61.62], а в случае геморрагического шока, отягощенного травмой, - за счет лимфы (из лимфоузлов кишечника) или плазмы и, что важно, также с увеличением внутриклеточного Са2+ [4].
Отметим интересный факт: у самок крыс в стадии проэструса после травмы и геморрагического шока не наблюдается праймирование нейтрофилов плазмой в отличие от контрольных, но в обоих случаях происходит существенная внутриклеточная мобилизция Ca2+ под действием активирующих стимулов МВП-2 (макрофагальный воспалительный протеин-2) и ФАТ (фактор активации тромбоцитов) [5]. Авторы допускают появление в плазме самок с проэструсом активных медиаторов, влияющих на процесс прайми-рования фагоцитов, действие которых оказывается Са2+-независимым.
При сепсисе опять же наблюдается значительная активация ФЛА2 в нейтрофилах, что свидетельствует об их прооксидантном статусе [96]. Это нашло подтверждение и в других исследованиях, когда серьезная травма и сепсис сопровождались оксидативным стрессом не только в лег-
ких, но и в сосудистом русле [172]. Считается, что такой стресс был обусловлен стимулированными нейтрофилами, причем при травме он мог возникнуть и за счет значительной (в 600 раз) активации фермента гликолиза - пируваткиназы [121].
Негативная роль праймированных нейтрофилов отмечена у пациентов с ангиопластическими операциями [59, 145], менингококковой инфекцией [69], сепсисом, обусловленным грамотрица-тельными бактериями [43], и ожогами [144]. Увеличение в периферической циркуляции числа праймированных нейтрофилов наблюдалось у детей с кистозным фиброзом легких [173], пациентов с азотемией [86], при острых почечных синдромах [90], обструктивном холецистите [146], диабете [147] и у пациентов с криптогенным фиброзным альвеолитом [60].
Считается, что праймированные нейтрофилы способны к цитотоксической реакции практически в любых органах - легких [15], желудочно-кишечном тракте [29, 84, 98], поджелудочной железе [122], печени [78], при "агрессивном" периодонтите [83]. Более того, только на праймированных нейтрофилах обнаружено появление антигена для антинейтрофильных антител, обусловливающих развитие васкулита [181]. Поэтому в данном случае фагоциты могут становиться фактически цитотоксическими для эндотелия.
Следует добавить, что ишемия и последующая реоксигенация (И/Р) органа или ткани (процесс, наблюдаемый при различных неблагоприятных состояниях организма) также вызывают праймирование нейтрофила [132]. В частности, И/Р конечности приводит к праймированию циркулирующих нейтрофилов, а это способствует развитию воспалительных синдромов [66], к тому же высокое давление в артериях (экспериментальные данные) вызывает многократное повышение
продукции супероксидного радикала (О-) в сосудистом русле и нарушению кровообращения [167]. Механизм феномена связан с активацией НАДН-оксидазы и фосфорилированием этим ферментом р47рИох субъединицы в многокомпонентном комплексе, участвующем в образовании О2.
МЕХАНИЗМ ПРАИМИРОВАНИЯ НЕЙТРОФИЛА
Феномен праймирования широко распространен в биологических системах и особенно характерен для фагоцитов - макрофагов [1], моноцитов [47] и нейтрофилов [131].
Установлено, что предварительное воздействие на нейтрофил низкими дозами определенных медиаторов, не вызывающими активацию клет-
ки, впоследствии значительно усиливает ее ответ на другие агонисты. В этом случае клетка быстрей (по кинетике реакции) и эффективней (по повышенной продукции биологически активных субстанций) реагирует на стрессовую ситуацию. Такие нейтрофилы были названы праймирован-ными, а медиаторы, инициирующие это их состояние, - праймерами.
О том, что активация и прайминг - два разных процесса, свидетельствуют данные [155], показывающие, что антидепрессанты в низких дозах блокируют только прайминг нейтрофилов и не влияют на их функциональную активность.
Состояние предактивированности (прайминга) нейтрофилов имеет первостепенное значение в антиинфекционной резистентности организма, поскольку такой фагоцит появляется в зоне внедрения патогена в более подготовленном состоянии и значительно эффективней может выполнять свою антибактериальную функцию. Так как киллерные свойства нейтрофила во многом определяются активными кислородными радикалами и высокоактивными ферментами, в частности эластазой, то соответственно праймированный статус клетки характеризуется повышенной секрецией этих активных субстанций в ответ на повторный активирующий стимул.
Установлено, что молекулы с праймирующи-ми свойствами (праймеры) имеют различную природу: к ним относятся провоспалительные ци-токины ИЛ-1 [156], ИЛ-8 [34], ИЛ-18 [175], а-ФНО, колониестимулирующие факторы (Г-КСФ,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.