МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2015, том 49, № 1, с. 89-98
= ОБЗОРЫ
УДК 577.322
РОЛЬ СИНДЕКАНА-2 В ФОРМИРОВАНИИ АМИЛОИДНЫХ БЛЯШЕК
© 2015 г. Е. И. Леонова1,2, О. В. Галзитская1*
Институт белка Российской академии наук, Пущино, Московская обл., 142290 2Институт биохимии и физиологии микроорганизмов Российской академии наук, Пущино, Московская обл., 142290
Поступила в редакцию 11.07.2014 г.
Принята к печати 08.09.2014 г.
Знаменитый постулат Ф. Энгельса, что жизнь — это форма существования белковых тел, прочно вошел в наше сознание. Но если посмотреть глубже, то форма белковых тел связана не только с фактом существования, но и с изменениями во временном пространстве. Что же нас всех так объединяет в старости? Ответ очевиден — изменение формы существования белковых молекул, а если точнее, то бесконтрольная агрегация белков, которая может происходить в любом органе и быть связана с любым белком. Несмотря на различные клинические проявления, все заболевания, ассоциированные с патологическим накоплением агрегированных форм белка, объединяют в общую группу под названием амилоидоз. В зависимости от места локализации белковых отложений происходит развитие различных типов заболеваний, начиная от нейродегенеративных и раковых, до артрита и туберкулеза. Нет никаких сомнений, что если раскрыть все потайные механизмы, при которых абсолютно нормально функционирующий белок может трансформироваться в патологическую агрегированную форму, то появится возможность создать серию новых лекарств, предотвращающих агрегацию белков, а значит — продлевающих жизнь. В данном обзоре мы рассмотрели функции синдекана-2, его структурную организацию и роль в формировании амилоидных бляшек.
Ключевые слова: синдекан, гепарансульфатпротеогликан, неструктурированные участки, внеклеточный матрикс, болезнь Альцгеймера.
ROLE OF SYNDECAN-2 IN AMYLOID PLAQUE FORMATION, by E. I. Leonova1,2, O. V. Galzitskaya1* ^Institute of Protein Research, Russian Academy of Sciences, Moscow Region, Pushchino, 142290 Russia, *e-mail: ogalzit@vega.protres.ru; 2Institute of Biochemistry and Physiology of Microorganisms, Russian Academy of Sciences, Moscow Region, Pushchino, Moscow Region, 142290 Russia). The famous phrase of F. Engels "Life is the mode of existence of protein bodies", has deeply insinuated itself in our mind. However at a more profound insight, the form of protein bodies is associated not only with the fact of their existence, but also with the time changes. What unitesall of us in our old age? The answer is clear: it is the change in the way of existence of protein molecules, and more precisely, their uncontrolled aggregation that can take place in any organ and be associated with any protein. In spite of different clinical presentations, all diseases associated with pathological accumulation of aggregated proteins are combined in a general group called amyloisosis. Dependent on the place of formation, it is possible to distinguish an infinite number of pathologies from neurodegen-erative and oncologic ones to arthritis and tuberculosis. There is no doubt that provided all clandestine mechanisms are clarified at which an absolutely normal functioning protein can transform into a pathological aggregated form, it will give us a chance to prevent protein aggregation and create a new form of drugs for prolongation of life. In this review we considered the function of syndecan-2, the structure of syndecan-2 and its role in the formation of amyloid plaques.
Keywords: syndecan, heparan sulfate proteoglycan, unstructured residues, extracellular matrix, Alzheimer's disease.
Б01: 10.7868/80026898415010085
ФУНКЦИИ СИНДЕКАНА-2
Широко распространенные в организме синде-каны выполняют разнообразные функции от перестроения цитоскелета клеток и их коммуникации
* Эл. почта: ogalzit@vega.protres.ru
до клеточной адгезии и миграции. Благодаря своему трансмембранному расположению синдеканы способны выполнять функции рецепторов и ко-рецеп-торов и, соответственно, инициировать многочис-
Гепарансульфатные цепи
УЯМНККОВЗвУ ОЮЕНКРВВАДУОКАРТК ЕРУД
I 11 I
Сайты фосфорилирования синдекана-2
Рис. 1. Схематичное изображение синдекана-2. Цитоплазматический домен содержит консервативные участки С1 и С2 и вариабельный участок V ТМ — трансмембранный домен содержит GxxxG-мотив. Приведены белки, взаимодействующие с участками С1 и С2.
ленные сигнальные каскады [1, 2]. Синдекан-2, альтернативное название фиброгликан, — один из четырех представителей трансмембранных протео-гликанов, состоящий из внешнего домена — экто-домена, трансмембранного домена и цитоплазма-тического домена [3—5] (рис. 1).
Эктодомен синдекана-2 содержит ковалентно присоединенные цепи гепарансульфата и контролирует как межклеточное взаимодействие, так и взаимодействие клетки с внеклеточным матриксом. Гепарансульфатные цепи состоят из повторяющихся дисахаридов (М-ацетилглюкозамин, С1еМЛе) и глюкуроновой (С1еЛ) и идуроновой (ЫоЛ) кислот и с помощью ксилозы (ху1) ковалентно присоединяются к серину, который в полипептидной цепи связан, в свою очередь, с глицином (С1у) [4]. Присоединение сульфатных групп придает гепа-рансульфатным цепям отрицательный заряд и определяет связывающую активность синдекана-2 с положительно заряженными лигандами. Присоединение сульфатов к гликозаминогликанам происходит неравномерно: имеются участки с небольшим количеством сульфатных групп, которые распределены между участками с повышенным содержанием сульфатных групп. Как правило, слабо сульфатированные участки расположены ближе к белковой части [4]. Цитоплазматический домен синдекана-2, как и другие типы синдеканов, содержит консервативные участки в цитоплазма-тическом домене С1 и С2, расположенные по обе стороны вариабельного участка V. Четыре аминокислотных остатка (01иРИеТугЛ1а) в консервативном участке С2 цитоплазматического домена взаи-
модействуют с PDZ-связывающими белками, среди которых синбиндин (synbindin), синектин (synectin), кальций/кальмодулин-зависимая сери-новая протеинкиназа (calcium/calmodulin-depen-dent serine protein kinase (CASK/LIN-2)) и синте-нин (syntenin). Это взаимодействие позволяет син-деканам оказывать непосредственное влияние на динамику цитоскелета клетки, что необходимо при везикулярном транспорте, синаптической передаче сигнала, миграции аксонов и метастазах раковых клеток [6—8]. Проксимальный участок С1 цитоплазматического домена синдекана-2 взаимодействует с актинсвязывающими белками: эзрином (ezrin), радиксином (radixin) и моезином (moesin), которые также определяют организацию актинового цитоскелета [9]. Актиновый цитоске-лет — это динамичная система актиновых микрофи-ламентов, способных организовываться в разные структуры. Актиновые структуры постоянно депо-лимеризуются и заново полимеризуются в зависимости от расположения в клетке, от клеточного цикла, а также в ответ на действие внешнего сигнала.
Выполняя функции ко-рецептора, синдекан-2 взаимодействует с различными факторами роста, такими как фактор роста фибробластов (FGF) [10], сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)
[10] и трансформирующий фактор роста (TGF)-p
[11]. Активация VEGF играет важную роль в процессе ангиогенеза при развитии организма [12]. С другой стороны, образование новых кровеносных сосудов может инициироваться при растущей опухоли, что влечет за собой активацию металло-протеиназ, разрушение внеклеточного матрикса и
РОЛЬ СИНДЕКАНА-2 В ФОРМИРОВАНИИ АМИЛОИДНЫХ БЛЯШЕК
91
EphrinB
EphB2
NMDA
Рис. 2. Модель сигнального каскада ЕрИВ2/синдекана-2 при формировании дендритов в гиппокампе. GXXXG-мотив в трансмембранном домене необходим для образования гомодимеров и гетеромеров на мембране и удержания холестерина. Рисунок адаптирован из работы [12].
клеточную миграцию. Синдекан-2 стимулирует образование дендритных филоподий, активируя про-теинкиназу A (PKA) с помощью нейрофибромина (neurobromin). РКА фосфорилирует Ena/VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein), который, в свою очередь, стимулирует полимеризацию актиновых филаментов, что приводит к росту филоподий и росту дендритов [13]. Рецептор тирозинкиназы EphB2 фосфорилирует тирозины Y189 и Y201 цитоплазма-тического домена, что способствует кластеризации синдекана-2 на мембране с образованием димеров и олигомеров [14]. Подобные скопления необходимы для создания правильных условий для постси-наптической передачи сигналов, таких, например, как привлечение и связывание цитоплазматиче-ских белков (CASK, синтенина (synthenin) и син-биндина (synbindin)), а также других рецепторов (NMDA и AMPA) с консервативным участком С2 и морфологического созревания дендритов в гип-покампе (рис. 2).
Трансмембранный домен синдекана-2 содержит консервативный мотив GXXXG (рис. 2), который также способствует димеризации и удержанию холестерина в мембране и формированию липидного рафта [15]. Известно, что липидные рафты необходимы для кластеризации рецепторов на мембране, также создавая условия для передачи сигнала в клетку. Показано, что в димер-ной форме синдеканы-2 связываются между собой с большей силой по сравнению с другими синдеканами, образующими димеры [16]. Способность синдекана-2 образовывать димеры и даже мультимеры дает ему возможность одновре-
менно взаимодействовать с различными белками и запускать множество сигнальных путей [17].
Разрастание дендритных отростков — важный этап при дифференциации нервных клеток. Этот процесс контролируется SAM- и TIR-доменами белка Sarm1. А обратная регуляция происходит при активации иммунной сигнальной системы через рецептор TLR3 [17]. Показано, что Sarm1 получает сигнал от синдекана-2 и через сигнальный путь MKK4—JNK контролирует образование дендритов. В отличие от нейрофибромина и ак-тинсвязывающих белков, которые взаимодействуют с участком С1, и адаптерных PDZ-связы-вающих белков, взаимодействующих с участком С2, белок Sarm1 связывается сразу с тремя участками С1, C2 и V, хотя вариабельная часть является самой важной.
Синдекан-2 играет важную роль во время эмбриогенеза при формировании нервной системы и ангиогенеза. Однако с возрастом
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.