РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2012, том 6(15), № 3, с. 211-222
= ОБЗОР =
РОЛЬ ^^-ОПОСРЕДОВАННЫХ МЕХАНИЗМОВ ИММУНОРЕГУЛЯЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ПОРАЖЕНИЙ МИОКАРДА
© 2012 г. Ж.М. Салмаси*, Н.П. Санина**, А.И. Макарков**, Е.И. Островский**,
А.П. Линник**, Н.Н. Хишова**
*Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия;
**Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия
Поступила: 06.07.2012. Принята: 20.08.2012
В обзоре обобщены современные представления о роли 1Ъ17 хелперных клеток и ин-терлейкина 17 в иммунопатогенезе воспалительных поражений миокарда. Обсуждаются данные о протективном действии интерферона у как ключевого медиатора ТЫ ответа при остром миокардите и о роли ТЬ17-опосредованных механизмов в трансформации острого миокардита в дилатационную кардиомиопатию. Приведены сведения о патогенетической роли ТЬ17-опосредованной иммунорегуляции при вирусных миокардитах у человека.
Ключевые слова: миокардит, !Ь-17, ТЬ17-лимфоциты
ВВЕДЕНИЕ
Большое количество факторов инфекционной и неинфекционной природы, таких как вирусы, бактерии, паразиты, грибы, химические и физические воздействия, токсины, лекарственные препараты и многие другие, способны вызывать повреждение и гибель кардиомиоцитов или нарушать целостность компонентов межклеточного матрикса как напрямую, так и посредством индуцирования определенных иммунных событий. Воспалительная реакция, развивающаяся как местный ответ на воздействие перечисленных выше повреждающих факторов, лежит в основе понятия миокардита как нозологической единицы. При этом в воспалительный процесс вовлекаются как сократительный миокард, так и элементы проводящей системы сердца, сосуды, соединительная ткань, эндо- и перикард.
Закономерно, что оценка морфологических признаков воспаления миокарда легла в основу диагностического алгоритма при
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, дом 1. Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, кафедра патологической физиологии. E-mail: profJMS@yandex.ru
миокардитах [1]. Однако использование морфологических критериев ограничивается их недостаточной чувствительностью и специфичностью, потребностью в специальном оборудовании и обученном персонале, высокой стоимостью, сложностью получения эндомиокардиальных биоптатов и, наконец, рисками для пациента, связанными с проведением этой диагностической процедуры [2-4].
Изучение сдвигов в иммунной системе в ответ на повреждение сердечной мышцы как составной части системной реакции организма представляется, по меньшей мере, столь же перспективным, как и анализ морфологических изменений миокарда.
Несмотря на значительное многообразие этиологических факторов, большая часть случаев миокардита связана с вирусной инфекцией [4, 5]. Рассматривают три патогенетических фазы вирусного миокардита: в первую фазу происходит повреждение кардиомио-цитов как результат прямого цитопатогенно-го действия вируса. Иммунный ответ направлен на элиминацию кардиотропного вируса, в большинстве случаев наступает выздоровление. Во второй фазе иммунные механизмы становятся основным фактором повреждения миокарда вследствие дисбаланса или неадекватности иммунного ответа. Миокардит при-
обретает черты аутоиммунного заболевания. И, наконец, для третьей фазы миокардитиче-ского процесса характерны изменения хронического характера, выражающиеся в ремо-делировании миокарда, дилатации полостей сердца и формировании клинической картины застойной сердечной недостаточности. Миокардит трансформируется в дилатацион-ную кардиомиопатию [6, 7].
Представляется затруднительным в рамках одной публикации осветить всё многообразие иммунных механизмов при воспалительных поражениях миокарда. Настоящий обзор посвящен роли 1Ъ17-опосредованной имму-норегуляции при вирусных миокардитах, а также балансу Th1 и Th2 субпопуляций и ре-гуляторых Т-лимфоцитов (Treg). Указанные субпопуляции Т-клеток реализуют основные варианты адаптивного иммунного ответа, различаются спектром секретируемых цито-кинов, а также уникальным набором факторов транскрипции.
Общая характеристика Th1, Th2, Th17 субпопуляций хелперных Т-лимфоцитов и Treg
Представления о существовании двух подклассов CD4+ лимфоцитов с реципрокными функциями и различным набором секрети-руемых цитокинов — Т-хелперов 1-го типа (Th1) и Т-хелперов 2-го типа (Th2) — сформировались в середине 80-х годов прошлого века [8-10].
Успехи последних лет в области иммунологии и молекулярной биологии привели к тому, что недавно выявленные механизмы иммуно-регуляции перестали укладываться в рамки классической Th1/Th2 парадигмы (Mai et al., 2010). В качестве «новых» членов иммуноре-гуляторного ансамбля были предложены Th3 клетки, вырабатывающие трансформирующий фактор роста ß (TGF-y), фолликулярные Т-хелперные клетки Tfh, Th9 CD4+ лимфоциты, продуцирующие IL-9, регуляторные Т-лимфоциты Treg, характеризуемые обычно по их фенотипу CD4+CD25highFoxp3 + , Th17 хелперные клетки, выделенные в отдельную группу благодаря способности секретировать IL-17, Th22 клетки, продуцирующие IL-22, и, наконец, ряд других недостаточно глубоко изученных пока субпопуляций CD4+ хелпер-ных Т-лимфоцитов.
Новая иммунорегуляторная парадигма стала громоздкой, сложной для восприятия и клинической интерпретации. Оказалось, однако, что в свете сегодняшних представ-
лений наибольшее значение имеют иммунные механизмы, опосредуемые Тгед и ТЫ 7 лимфоцитами.
Ш1 и П2 субпопуляции хелперных Т-лимфоцитов: секреция цитокинов, поверхностный фенотип, факторы транскрипции
Т-хелперы 1-го и 2-го типов отличаются набором продуцируемых ими цитокинов. Так, ТЫ продуцируют интерферон у (№N-7), являющийся маркером этой субпопуляции Т-хелперных клеток, а также интерлейкин (1Ц 2, фактор некроза опухоли а (Т№-а). Напротив, Тк2 вырабатывают 1Ь-4 (маркер Тк2 субпопуляции), 1Ь-5, 1Ь-10 и 1Ь-13 [11]. Позднее было предложено использовать особенности поверхностного фенотипа и паттерн транскрипционных факторов для более точной идентификации лимфоцитов, относящихся к ТЫ и Тк2 субпопуляциям. Так, было показано, что ТЫ лимфоциты экспрессируют на своей поверхности рецепторы хемокинов CCR5 и CXCR3, маркеры CD26 и LAG-3. Тк2 клеточные клоны характеризуются поверхностной экспрессией рецепторов хемокинов CCR3 и CCR4, а также маркеров CD62L, Т1/БТ2 и CD30. Уникальный транскрипционный фактор ТЫ клеток — это Т-Ье1; транскрипционные факторы БТАТ1 и БТАТ4 выявляются как в ТЫ, так и в клетках других популяций. Тк2 лимфоциты используют уникальный транскрипционный фактор GATA3, а также БТАТ6 [12, 13]. Следует отметить, что достоверная верификация CD4+ Т-хелперных клонов возможна лишь посредством комплексного изучения спектра продуцируемых цитокинов, особенностей поверхностного фенотипа и факторов транскрипции, однако важнейшим признаком ТЫ и Тк2 клеток по-прежнему остается их способность к продукции и ^-4, соответственно.
Индуктором дифференцировки ТЫ клеток из общего предшественника Т-хелперов — ТМ — является ^-12, который синтезируется макрофагами и дендритными клетками в ответ на антигенную стимуляцию. Кроме того, в формировании ТЫ клеточных клонов принимает участие ^-18, способствующий синтезу №N-7 [14].
Тк2 клетки дифференцируются главным образом под влиянием ^-4, источниками которого являются базофилы и тучные клетки, а также тимического стромального лимфопоэ-тина и ^-33 [15, 16, 17].
Thl клетки играют важную роль в механизмах клеточного иммунитета, направленных против вирусных и внутриклеточных бактериальных патогенов, а также участвуют в реакциях гиперчувствительности замедленного типа. Th2 клетки обеспечивают реализацию гуморального иммунного ответа, поддерживая пролиферацию и дифферен-цировку В-лимфоцитов, элиминацию внеклеточных патогенов, участвуют а развитии аллергических реакций немедленного типа и защищают организм от глистных инвазий [12, 18].
Цитокины, вырабатываемые Thl и Th2 клеточными клонами, негативно влияют на функциональное состояние противоположных клонов: IL-2 подавляет пролиферацию лимфоцитов, индуцированную IL-4, и наоборот. Цитокины Th2, в основном IL-4 и IL-10, угнетают продукцию IL-2 Т-лимфоцитами и экспрессию рецепторов IL-2 на Т- и В-лим-фоцитах и естественных киллерных клетках. IFN-y блокирует индукцию синтеза антител класса IgE, экспрессию рецепторов IgE и отменяет подавление функции цито-токсических лимфоцитов, вызванное IL-4 [19, 20].
Treg: поверхностный фенотип, транскрипционный фактор,
подтипы, механизмы действия
В 1995 году была впервые описана способность субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих маркер CD25 (a-цепь рецептора IL-2), подавлять иммунные реакции в моделях in vivo и in vitro [21]. Эти клетки получили название «регуляторных», или Treg. Феномен иммунологической толерантности предполагает способность организма поддерживать контролируемый баланс между «не-отвечаемостью» к аутоантигенам и способностью к реализации полноценного иммунного ответа в отношении инфекционных и иных генетически чужеродных агентов, и ключевая роль в этом балансе отводится сегодня Treg лимфоцитам [22].
Необходимо отметить существование, по меньшей мере, двух разновидностей Treg лимфоцитов: индуцированные (iTreg) и «естественные» (nTreg). iTreg клетки приобретают иммуносупрессорный потенциал вследствие in vivo или ex vivo активации CD4+ Т-клеток, не обладавших изначально супрессорной активностью, обязательным условием этой трансформации является наличие уникальных условий микроокружения. Важнейшим
дифференцировочным фактором Лгед является TGF-p, однако дополнительная стимуляция CD25- клеток — предшественников провоспалительными цитокинами, прежде всего 1Ь-6, определяет иное направление диф-ференцировки, о котором пойдет речь ниже [23, 24]. 1Тгед клетки способны контролировать разнообразные реакции «периферического» иммунного ответа, а их важнейшей характеристикой является способность сек-ретировать в ответ на антигенную стимуляцию цитокины, обладающие иммуносупрес-сорной активностью
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.