ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2007, том 57, № 5, с. 541-552
- ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 612.66:616.8.053:616-059
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ СУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ
В МОЗГЕ
© 2007 г. О. В. Годухин
Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино,
e-mail: godukhin@iteb.ru Поступила в редакцию 12.01.2007 г. Принята в печать 12.03.2007 г.
В обзоре анализируются полученные к настоящему времени данные о роли провоспалитель-ных цитокинов интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), а также противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 (ИЛ-10) в развитии судорожной активности в мозге. Результаты исследований показывают, что трансформация нормального паттерна активности нейронов в пароксизмальный сопровождается изменениями в экспрессии этих цитокинов клетками мозга. Однако имеющиеся данные говорят скорее в пользу участия ИЛ-1, ФНО-а и ИЛ-10 в индуцируемой судорогами гибели клеток мозга, а не развития судорожной активности per se. Предполагается, что цитокины в зависимости от их локальной концентрации, типа клеток-мишеней, длительности действия и типа рецепторов могут в ответ на судороги оказывать либо нейропротектирующее, либо повреждающее действие на клетки мозга и, как следствие этого, потенцировать или угнетать дальнейшее развитие судорожной активности.
Ключевые слова: судорожная активность, цитокины, интерлейкин-1, фактор некроза опу-холи-альфа, интерлейкин-10, нейропротекция, гипервозбудимость, модуляция нейронной активности.
The Role of Cytokines in the Seizure Activity Development in the Brain
O. V. Godukhin
Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences,
Pushchino, e-mail: godukhin@iteb.ru
In this review, the role of pro-inflammatory cytokines, interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), and anti-inflammatory cytokine, IL-10, in the seizure activity development is analyzed. In recent years, there has been increasing evidence that the transformation of normal pattern of neuronal activity to paroxysmal one is associated with the increased production of these cytokines in the brain. However, the present results indicate that expressions of IL-1, TNF-alpha and IL-10 in the brain are associated with cell injury rather than with seizures per se. These findings suggest that, in response to seizures, these cytokines cause both neuroprotective or neurodegenerative effects and, as a consequence of these effects, the further facilitation or depression of seizure activity.
Key words: seizure activity, cytokines, interleukin-1, tumor necrosis factor-alpha, interleukin-10, neuroprotection, hyperexcitability, modulation of neuronal activity.
Развитие судорожной активности в нейронах мозга сопровождается многообразным комплексом морфофункционалных изменений на уровне отдельных клеток, локальных нейронных сетей и мозга в целом. Эти изменения, ведущие к трансформации нормального паттерна активности нейронов в пароксизмальный, могут быть связаны с нарушениями
функционирования мембранных каналов и рецепторов, нарушениями метаболизма в клетках мозга, реорганизацией синаптических связей, а также гибелью нейронов и усилением пролиферации глиальных клеток. Маловероятно, что такие патологические события могут происходить без участия иммунной системы, многие компоненты которой обнаружены
в самой центральной нервной системе. Среди этих компонентов присутствуют про- и противовоспалительные цитокины, опосредующие взаимодействие между нейронами, глией и клетками иммунной системы.
Цитокины - это эндогенные иммуномоду-ляторы пептидной природы, функция которых связана с активацией клеток иммунной системы, ответом организма на воспаление, дифференцировкой клеток, их гибелью или выживанием в ответ на повреждающие воздействия. К настоящему времени открыто более 100 цитокинов, включающих интерлейки-ны или лимфокины, факторы некроза опухоли, интерфероны, хемокины и факторы роста [5]. В функциональном отношении в зависимости от их конечного влияния на иммунную систему цитокины классифицируются как про-воспалительные (ТЫ - стимулирующий тип)-или противовоспалительные (ТЪ2 - ингибиру-ющий тип) [52]. Несмотря на то что представления о тесной связи между нервной и иммунной системами организма сложились давно, первые прямые доказательства того, что клетки мозга сами способны продуцировать такие эндогенные иммуномодуляторы, как цитокины, появились примерно лет 20 назад [12, 60]. Накопленные к настоящему времени экспериментальные данные показали, что экспрессия цитокинов в мозге происходит не только при таких патологиях, как инфекционные заболевания, инсульты, нейродегенеративные расстройства, сопровождаемые активацией взаимодействия между клетками иммунной и нервной систем [43, 93], но и в норме [3, 88]. Причем образование про- и противовоспалительных цитокинов происходит в разных клетках мозга [16]. Что касается роли цитокинов в патогенезе судорожных расстройств, то она до сих пор остается неясной. Одна из проблем заключается в том, что патогенез многих форм эпилепсии и развитие судорожной активности в модельных экспериментах на животных, в частности с введением таких проконвульсан-тов, как каиновая кислота, сопровождается гибелью нейронов мозга, пролиферацией гли-альных клеток, спроутингом аксонов и нейро-генезом [5, 18, 29, 37, 78, 92]. Поэтому усиление экспрессии цитокинов при развитии судорожной активности может быть следствием этих структурных изменений в мозге и само по себе не быть связанным с инициацией или модуляцией гипервозбудимости нейронов в склонных к эпилептогенезу областях мозга. Другая проблема заключается в том, что при клиниче-
ских исследованиях и опытах на животных трудно ответить на вопрос об источниках происхождения ассоциированных с развитием судорожной активности цитокинов в мозге: являются ли они продуктами деятельности периферической иммунной системы или же продуцируются клетками самой центральной нервной системы [3, 4, 43, 79].
В предлагаемом обзоре будут рассмотрены полученные к настоящему времени экспериментальные данные об участии некоторых цитокинов в механизмах развития судорожной активности в мозге. Из-за их большого числа, разнообразия действия и недостаточности полученных к настоящему времени экспериментальных данных основное внимание будет уделено двум представителям провоспалительных цитокинов - интерлейкину-1 (ИЛ-1) и фактору некроза опухоли-а (ФНО-а), а также одному представителю противо-воспалительных цитокинов - интерлейкину-10 (ИЛ-10).
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ЦИТОКИНОВ В МОЗГЕ
Первые прямые доказательства о наличии цитокинов и их рецепторов в мозге были получены в 1988 г. двумя группами исследователей, показавших, что клетки мозга содержат функционально-активные провоспалительные цитокины - ИЛ-1р и ФНО-а [12, 60]. Впоследствии с помощью иммуноцитохимических и RT-PCR методов были получены доказательства, что экспрессия различных ТЫ- и ^2-ци-токинов и их функционально активных рецепторов в микроглии, астроцитах и нейронах происходит не только при патофизиологических условиях, но и в норме [6, 79, 83, 88, 95].
Интерлейкин-1
Наиболее изученным с точки зрения механизмов действия и выявленных функциональных эффектов является провоспалительный цитокин ИЛ-1. Он представлен семейством из трех белков: ИЛ-1а, ИЛ-1в и антагониста рецептора ИЛ-1 (Ш-1га) [67]. Эти белки образуются из предшественников, являющихся продуктами разных генов. Показано, что под действием цистеиновой протеазы каспазы 1 или ИЛ-1 - преобразующего фермента предшественник ИЛ-1 в превращается в свою активную форму [81]. Большая часть активной формы ИЛ-1а остается связанной с мембраной, тогда как ИЛ-1 в является секретируемой фор-
мой ИЛ-1 [66]. ИЛ-1а и ИЛ-1 в, как полагают, оказывают идентичное действие, связываясь с рецептором плазматической мембраны IL-1RI, имеющего молекулярную массу 80 кДа. Активация этого рецептора, приводящая к транс-дукции сигнала на внутриклеточные сигнальные каскады, зависит от ассоциации рецептора со вспомогательным белком (АсР). Второй рецептор, IL-1RII, с молекулярной массой 68 кДа также связывает ИЛ-1, но не способен к трансдукции сигнала из-за отсутствия доменов, опосредующих его взаимодействие с внутриклеточными сигнальными системами. Связывание IL-1ra с IL-1RI не приводит к ассоциации рецептора со вспомогательным белком, что необходимо для трансдукции сигнала, и, таким образом, блокирует действие ИЛ-1 а и ИЛ-1 в. Стимуляция ИЛ-1 рецептора IL-1RI через разные системы внутриклеточной сигнализации может приводить к активации NFkB (ядерный фактор каппа-В)-индуцируемой ки-назы (NIK), последующему фосфорилирова-нию и деградации ингибитора NFkB (IkB), высвобождению NFkB и его транслокации в ядро [23]. В свою очередь фактор транскрипции NFkB способен регулировать экспрессию генов, вовлеченных в гибель или выживание клеток мозга [8]. Помимо этого ИЛ-1 может активировать внутриклеточные сигнальные каскады, вовлекающие р42/р44 митоген-акти-вируемую протеинкиназу (МАРК), р38 МАРК, c-Jun N-терминальную киназу (JNK1) [55] и ФНО/ИЛ-1-индуцируемую протеинкиназу, которая активируется исключительно ИЛ-1 и ФНО [32]. Активация ИЛ-1 этих сигнальных путей впервые была обнаружена в клетках периферических тканей. Предполагается, что похожие сигнальные механизмы, опосредующие функциональные эффекты ИЛ-1, имеют место также в клетках центральной нервной системы.
Данные об экспрессии ИЛ-1 и его рецепторов в мозге привели к следующему обобщающему заключению. Их конститутивная экспрессия в нейронах и глиальных клетках при нормальных условиях находится на низком уровне или не обнаруживается, зависит от области мозга и типа клеток и усиливается в ответ на повреждающие факторы [5, 88, 92]. ИЛ-1 оказывет разнообразное действие на функциональную активность мозга. В частности, на системном уровне ИЛ-1 участвует в модуляции активностей: 1) гормональной системы: гипоталамус - гипофиз - надпочечники [82], 2) систем поддержания температуры тела [41], 3)
поведенческого "болезненного" состояния [43] и 4) цикла сон - бодрствование [
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.