= ОБЗОРЫ
УДК 57.053+612.352.122
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ: МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС © 2011 г. И. Б. Заводник1,2, *, И. К. Дремза1, Е. А. Лапшина1, В. Т. Чещевик1,2
Научно-производственный центр "Институт фармакологии и биохимии НАНБеларуси", Бульвар Ленинского Комсомола, д. 50, 230017, Гродно, Беларусь; *электронная почта: zavodnik_il@mail.ru; тел.: +375152 437935;
факс: +375152 434121 2Гродненский государственный университет имени Янки Купалы, ул. Э. Ожешко, д. 22, 230022, Гродно, Беларусь Поступила в редакцию 08.08.2010 г.
Сахарный диабет — сложное полигенное заболевание, характеризующееся многочисленными метаболическими нарушениями. Прогрессирующая гипергликемия, которая развивается при этом заболевании, приводит к клинически выраженному повреждению тканей и считается наиболее важным фактором риска макро- и микрососудистых осложнений, приводящих к диабетической ретинопатии, нефропатии и нейропатии. Сопровождающие гипергликемию окислительный стресс и нарушение биодоступности оксида азота играют важную роль в патогенезе как сахарного диабета, так и его осложнений. Гомеостаз глюкозы, в поддержании которого участвует инсулин, включает высокий уровень поглощения глюкозы клетками скелетной мускулатуры и подавление продукции глюкозы в печени. M. Brownlee (2005) сформулировал положение об определяющей роли окислительного стресса в развитии сахарного диабета в виде гипотезы об унифицирующем механизме (a unifying mechanism), согласно которой дисфункция митохондрий и гиперпродукция супероксидных радикалов митохондриями представляет основной механизм активации повреждения тканей при сахарном диабете, связанный с гипергликемией. В основе метаболического гомеостаза глюкозы лежат два "зеркальных" клеточных сигнальных каскада: инсулинзависимое потребление глюкозы (IMGU, insulin-mediated glucose uptake) в клетках мышечной ткани, печени, сердца и стимулируемая глюкозой секреция инсулина (GSIS, glucose-stimulated insulin secretion) в в-клетках поджелудочной железы. В дополнение к неспецифическому необратимому окислительному повреждению молекул ДНК, белков и липидов активные формы кислорода и азота вызывают опосредованное повреждение клеток и тканей, активируя ряд клеточных стресс-чувствительных сигнальных каскадов. Зависимое от окислительного стресса повышение степени фосфорилирования остатков серина в молекуле белка — субстрата рецептора инсулина (IRS) уменьшает способность IRS претерпевать фосфорилирование остатков тирозина и может ускорять его деградацию, что лежит в основе развития индуцируемой стрессом резистентности к инсулину.
Ключевые слова: сахарный диабет, инсулин, клеточная сигнализация, окислительный стресс, митохондрии.
ПАТОБИОЛОГИЯ ГИПЕРГЛИКЕМИИ. РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА
Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет входят в число наиболее распространенных заболеваний современного общества. Учитывая угрожающий рост заболеваемости сахарным диабетом и цену, которую необходимо платить за поддержание здоровья общества, важно понять патофизиологические механизмы этих заболеваний и причины столь угрожающего их распространения, а также разработать меры, позволяющие предотвратить распространение патологии.
Сахарный диабет представляет собой сложное полифункциональное заболевание, характеризу-
ющееся многообразными метаболическими нарушениями. Эпидемиологические исследования подтверждают, что причиной клинически регистрируемого повреждения тканей при сахарном диабете является прогрессирующая гипергликемия [1], наиболее важный фактор риска последующих макро- и микрососудистых осложнений, приводящих к диабетической ретинопатии, неф-ропатии, нейропатии. Сопровождающие гипергликемию окислительный стресс и нарушение доступности оксида азота играют важную роль в патогенезе как сахарного диабета, так и его осложнений [2, 3]. Механизмы, приводящие к образованию активных форм кислорода (АФК) и азота и к окислительному стрессу, включают метаболический стресс, обусловленный нарушени-
ем энергетического обмена клетки, аутоокисле-ние глюкозы [3, 4], синтез провоспалительных медиаторов, неферментативное гликозилирова-ние белков и липидов. Необходимо подчеркнуть, что повреждения тканей при сахарном диабете определяются процессами, происходящими на молекулярном и клеточном уровнях. Так, развитие сахарного диабета типа 1 и его проявления связаны с дисфункцией р-клеток поджелудочной железы и нарушением секреции инсулина, тогда как при сахарном диабете типа 2 изменяется чувствительность рецепторов клеток-мишеней к инсулину (резистентность к инсулину) и нарушается потребление глюкозы тканями.
Следует отметить, что наиболее распространенные хронические неинфекционные заболевания, такие как рак, сахарный диабет, сердечнососудистые и нейродегенеративные заболевания, — это возрастные, многофакторные, полигенные заболевания, часто имеющие значительный неферментативный, неметаболический, химический компонент [5].
Метаболические эффекты гипергликемии. Го-
меостаз глюкозы, поддерживаемый инсулином, включает рост поглощения глюкозы скелетной мускулатурой и подавление продукции глюкозы в печени. M. Brownlee сформулировал положение о роли окислительного стресса в развитии сахарного диабета в виде гипотезы об унифицирующем механизме (a unifying mechanism), согласно которой дисфункция митохондрий и гиперпродукция супероксидных радикалов митохондриями представляет основной механизм активации связанных с гипергликемией метаболических путей повреждения тканей при сахарном диабете [1]. Хронические поражения тканей, развивающиеся при сахарном диабете и подобных заболеваниях, включают как окислительную модификацию белков, ДНК и липидов АФК и азота, так и химическую модификацию белков (и не только) продуктами окисления сахаров и липидов. При этом образуются конечные продукты гликозилирования (гликоксидации) и липоксидации (advanced glu-cation/glucoxidation and lipoxidation end products, AGE/ALE) [6]. Повышение уровня глюкозы индуцирует метаболические и физиологические сигналы, механизмы которых одинаковы в поджелудочной железе и в периферических тканях, но результаты различны, благодаря функциональной специализации тканей [7].
Транспорт глюкозы в клетку, обеспечиваемый тканеспецифичными транспортерами, не является скорость-лимитирующим процессом. Следующий шаг метаболизма глюкозы — ее фосфорили-рование тканеспецифичными глюкокиназами. В р-клетках глюкокиназа (или гексокиназа IV) активируется при связывании с порообразующим белком во внешней митохондриальной мембране
(в месте контакта внешней и внутренней мито-хондриальных мембран). Подобный механизм активации гексокиназы II существует в скелетной мышце и жировой ткани. Активация гексокиназы зависит от структуры поры, которая является потенциал-зависимой и регулируется электрическим потенциалом внутренней митохондриаль-ной мембраны. Дефекты дыхательной цепи, приводящие к деполяризации митохондриальной мембраны, могут быть связаны с нарушениями активности ферментов, фосфорилирующих глюкозу. Взаимодействие гексокиназы с контактным участком митохондриальной мембраны и ее активация приводят к росту содержания ADP и глю-козо-6-фосфата (G-6-P). ADP прямо поступает в митохондрии, стимулируя окислительное фосфо-рилирование. G-6-P представляет собой важнейший интермедиат энергетического метаболизма, располагаясь на ключевой позиции переключения реакций между гликолизом, синтезом гликогена, пентозофосфатным путем. Гликолиз сопряжен с реакциями митохондриального окислительного фосфорилирования, ускоряемыми при росте содержания глюкозы в крови, в трех точках: посредством переноса NADH к комплексу I дыхательной цепи через переносчик малат/аспартат, посредством переноса FADH2 к комплексу II через глицерофосфат/гидроксиацетон-фосфатный цикл, с участием гексо(глюко)киназ, поставляющих ADP комплексу V (АТР-синтазе). Переносчик фосфокреатина, присутствующий в клетках головного мозга и мышц, также может быть вовлечен в индуцируемый глюкозой сигнальный каскад, завершающийся секрецией инсулина р-клетками. Взаимодействие между креатинкиназой, связанной с плазматической мембраной, и митохондриальной креатинкиназой обеспечивает локальное повышение концентрации АТР вблизи АТР-зависимых ионных каналов. Это приводит к росту цитозольной и даже внутримитохондриальной концентрации кальция и, в конечном итоге, к секреции инсулина. Таким образом, в р-клетках глюкоза посредством мембраносвязанной глюкокиназы стимулирует синтез фосфокреатина в митохондриях. Подобная последовательность сигналов используется в мышечных тканях в обратном направлении, когда при физической нагрузке уровень креатина увеличивается за счет высокой скорости обмена АТР, что, в свою очередь, стимулирует синтез ATP в митохондриях и фосфорилирование глюкозы гексокиназой. Более того, взаимное влияние цитозоля и митохондрий способствует активации синтеза гликогена из глюкозы. Активность связанной с митохондриями гексокиназы обеспечивает синтез G-6-P и стимулирует продукцию UTP с участием митохондриальной нук-леозиддифосфаткиназы [7].
Патофизиологически выделяют по меньшей мере две формы сахарного диабета, различающи-
еся энергетическим метаболизмом. Первая форма обусловлена точечной мутацией гена глюко-киназы, тогда как вторая представлена несколькими формами митохондриального диабета, в основе которого лежат мутации митохондриаль-ной ДНК (мтДНК), кодирующей ряд субъединиц комплексов дыхательной цепи митохондрий. мтДНК весьма чувствительна к повреждениям и накапливает мутации при старении [7]. В основе сахарного диабета типа 2 (как и метаболического синдрома) лежит устойчивость тканей к действию инсулина — нарушение способности гормона подавлять выброс глюкозы клетками печени и обеспечивать периферическое потребление глюкозы (peripheral glucose disposal), а также неспособность маскировать относительную недостаточность функции ß-клеток.
При диабетической гипергликемии активируются четыре основных метаболических процесса, играющих важную роль в повреждении клеток [1].
1) Полиольный метаболический путь; гипергликемия приводит к повышен
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.