= ОБЗОРЫ =
УДК 575.164:577.27
СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК: ВРОЖДЕННЫЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО
ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА © 2015 г. О. В. Курмышкина1, А. А. Богданова1, Т. О. Волкова1, А. Н. Полторак1,2
Петрозаводский государственный университет 185910 Петрозаводск, пр. Ленина, д. 33 2Tufts University School of Medicine, Department of Pathology 150Harrison Avenue, Boston, MA 02111 E-mail: VolkovaTO@yandex.ru Поступила в редакцию 06.05.2014 г. Окончательный вариант получен 29.01.2015 г.
Способность осуществлять иммунологический надзор и защиту от генетически чужеродных агентов — важнейшее свойство многоклеточного организма, в реализации которого все большее значение придается механизмам врожденного звена иммунитета. Накопленные сведения демонстрируют, что многие компоненты данных механизмов обладают чрезвычайно широким спектром биологических функций и играют незаменимую роль на самых разных этапах онтогенеза. Ярким примером является сигнальная система, активируемая фактором некроза опухолей альфа (ФНОа) и составляющая основу воспалительного процесса. Изучение структурной организации этой системы показало, что сигнальные механизмы активации воспаления в значительной степени перекрываются с механизмами запрограммированной клеточной гибели. Именно поэтому гиперсекреция ФНОа может приводить к гибели организма в результате развития системной воспалительной реакции, или септического шока. Несмотря на длительную историю изучения, многие аспекты регуляции ФНОа-зависимого механизма остаются непонятны. Неизвестна природа различий в чувствительности к действию ФНОа у разных видов млекопитающих, не ясно, каким образом ФНОа может индуцировать противоположно направленные клеточные программы в зависимости от типа клеток или условий. Многочисленные данные, полученные с помощью разнообразных экспериментальных систем, требуют обобщения и критического анализа. Попыткой такого анализа является представленный обзор, в котором особое внимание уделено современными представлениями о дивергенции ФНОа-индуцированного сигнала на уровне внутриклеточных рецептор-ассоциированных белков. Приведено описание потенциальных "молекулярных триггеров", контролирующих переключение между основными ФНОа-зависи-мыми сигнальными путями — воспалением, апоптозом и некроптозом. Охарактеризован вклад не-кроптоза — генетически запрограммированной некротической гибели клеток — в развитие системного воспаления и летальный эффект ФНОа. Также в статье рассматриваются различные линии мышей, обладающих естественной резистентностью/чувствительностью к действию ФНОа, с использованием которых в качестве модельных систем исследователи связывают большие надежды в расшифровке молекулярно-генетических основ регуляции врожденных иммунных реакций и других ФНОа-зави-симых процессов.
Ключевые слова: воспаление, фактор некроза опухолей альфа, септический шок, некроптоз, мышиные модели, прямая генетика.
Б01: 10.7868/80475145015040060
ВВЕДЕНИЕ
Воспалительный ответ — врожденное (генетически обусловленное), эволюционно консервативное свойство, играющее важную роль в онтогенезе многоклеточного организма — поддержание его молекулярно-генетической целостности, биохимического и клеточного гомеостаза. Воспалительный процесс включает в себя разнообразные механизмы клеточной активации, связанные
с индукцией определенного спектра генов. Однако, как показывают исследования последних лет, многие индукторы и медиаторы активации клеток в ходе воспалительного ответа одновременно являются центральными регуляторами запрограммированной клеточной гибели, и поэтому их функционирование также важно для нормального морфогенеза и иммуногенеза на этапе эмбрионального развития. Ведущую роль в запуске вос-
225
2*
палительной реакции играют фактор некроза опухолей альфа (ФНОа) и его рецептор, которые, в зависимости от условий, могут активировать противоположные генетические программы — активацию клетки ("воспалительный путь", "выживание") или ее гибель. Существуют также контр-механизмы, в норме сдерживающие амплитуду и распространенность воспалительной реакции, но в определенных ситуациях они оказываются недостаточными — развивается системное воспаление, составляющее основу септического шока.
Несмотря на значительные успехи медицины в борьбе с инфекционными заболеваниями, сепсис и септический шок являются в высшей степени актуальной клинической и фундаментальной научной проблемой (Marshall, 2014). Развитие септического шока может быть вызвано не только прямым попаданием бактериальной инфекции в циркуляторное русло, но и, например, нарушением целостности стенки кишечника, в результате которого эндосимбиотические бактерии оказываются экспонированы макрофагам перитоне-альной полости. Лавинообразный характер развития системного воспаления является причиной быстрой гибели организма. Статистика ежегодной смертности от последствий септического шока подтверждает актуальность данной проблемы (King et al., 2014).
Неконтролируемая гиперпродукция ФНОа макрофагами в результате взаимодействия с грам-отрицательными бактериями или компонентами их клеточной стенки является пусковым фактором развития системной воспалительной реакции (King et al., 2014). Известно, что разные виды млекопитающих, а также линии лабораторных животных обладают различной чувствительностью к септическому шоку (Warren, 2009). В ряду данной чувствительности человек принадлежит группе высокочувствительных организмов. Подобные фенотипические вариации могут быть вызваны различными причинами, в частности, невосприимчивость к септическому шоку может быть связана как с устойчивостью к действию ФНОа, так и с дефектом в распознавании бактериальной инфекции и недостаточной выработкой ФНОа. Разработаны экспериментальные системы, позволяющие моделировать развитие септического шока, исследовать механизмы индукции ФНОа и его действия на другие ткани и органы. Полученные с помощью этих систем сведения указывают на то, что в основе феноти-пических различий в отношении действия ФНОа лежат молекулярно-генетические особенности организма. На сегодняшний день известны многие компоненты ФНОа-активируемых реакций, однако, до сих пор остаются невыясненными причины сверхчувствительности организма человека. Существующая концепция ФНОа-опосре-
дованного сигнального пути не способна в полной мере объяснить всю сложность процесса и соответственно не может предсказать конечный результат. Модельные экспериментальные системы, описываемые далее, показали, что сигнальные механизмы, запускаемые ФНОа или приводящие к его гиперпродукции, значительно сложнее, чем считалось до недавнего времени. Очевидно, что в них вовлечены дополнительные, неизвестные ранее компоненты, выполняющие триггер-ную/ модулирующую функцию. Следовательно, дальнейшее изучение механизмов активации продукции ФНОа и его действия является крайне актуальной задачей современной иммунологии и иммуногенетики. Обнаружение новых факторов, определяющих скорость, интенсивность и варианты развития реакций септического шока, позволило бы выявить новые терапевтические мишени, способные нивелировать летальный эффект. Знание наследственно-генетических факторов, обуславливающих индивидуальную чувствительность к септическому шоку, предоставляет возможности для разработки диагностических и прогностических тест-систем, определения индивидуальных рисков и, возможно, профилактических мер. Актуальность изучения механизмов воспалительных реакций с участием ФНОа не ограничивается только лишь решением проблемы преодоления септического шока, так как ФНОа является цитокином плейотропного действия и нарушение регуляции ФНОа-зависимых реакций лежит в основе развития многих других патологических состояний человека (в частности, хронических воспалительных, аутоиммунных, онкологических заболеваний).
Для изучения молекулярно-генетических механизмов реализации врожденного иммунного ответа на инфекцию (в том числе, факторов, определяющих чувствительность/резистентность к септическому шоку) широко используются линии лабораторных мышей (Conner et al., 2009; Полторак, 2012). Наличие инбредных мышиных линий, различающихся фенотипически в отношении противоинфекционного иммунитета, а также секвенированный и достаточно полно аннотированный геном мыши позволяют использовать классический генетический анализ для выявления генетических факторов, обуславливающих восприимчивость к бактериальной инфекции в целом и ФНОа в частности. Высокая степень гомологии и сходная организация мышиного генома и генома человека предоставляет возможность транслировать сведения, полученные в экспериментальных системах, на уровень клинических исследований (Mestas et al., 2004). Очевидно, что предрасположенность к септическому шоку в ходе иммунного ответа на инфекцию является сложным полигенным количественным признаком. Характер фенотипического проявления дан-
ного признака зависит не только от индивидуальной активности генов-участников, но и от межгенных взаимодействий и разнообразных условий. В связи с этим, использование инбредных линий мышей в качестве модельных объектов является особенно востребованным (Полторак, 2012).
Развитие системного воспалительного ответа — многоступенчатый процесс, поэтому фенотипи-ческая устойчивость вида/подвида может быть связана с абсолютно разными генетическими изменениями (мутациями), затрагивающими различные его этапы. Особенно интересным представляется вариант, когда резистентный организм характеризуется интактным, полностью функциональным ФНОа-рецептором и продуцирует нормальный уровень ФНОа в ответ на инфекцию. Следовательно, в данном случае генетические изменения ассоциированы с некими "триг-герными" механизмами, перенаправляющими сигнал от ФНОа-рецептора с цитотоксического пути на путь "выживания".
В соответствии с вышеизложенным, цель настоящей обзорной статьи состояла в анализе литературы, посвященной изучению механизмов развития септического шока с использованием различных in vitro и in vivo модельных систем, и выявлении возможных генетических и биохимических факторов, обуславливающих резистен
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.