БИОХИМИЯ, 2006, том 71, вып. 4, с. 437 - 444
УДК 577.125
СФИНГОЛИПИДЫ В МЕТАСТАЗИРОВАНИИ И АНГИОГЕНЕЗЕ ОПУХОЛЕЙ
Обзор
© 2006 г. Э.В. Дятловицкая*, А.Г. Кандыба
Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, 117997 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10; электронная почта: dyatl@ibch.ru
Поступила в редакцию 12.07.05 После доработки 12.10.05
В обзорной статье обсуждаются данные об участии сфинголипидов (сфингозин-1-фосфата, сфингозин-1-фосфохолина, нейтральных гликосфинголипидов и ганглиозидов) в процессах метастазирования и ангио-генеза опухолей.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: а-галактозилцерамид, ганглиозиды, гликосфинголипиды, сфингозин-1-фосфат, ан-гиогенез, метастазирование.
Сфинголипиды — один из наиболее разнообразных по химической структуре и биологической активности классов липидов. Он охватывает сотни соединений, объединенных одним общим фрагментом — сфингоидным основанием. В клетках животных и человека наиболее распространенным сфингоидом является С18-сфин-генин (в литературе чаще используется тривиальное название — сфингозин) — Б-эритро-(28,3К,4Б)-2-амино-4-октадецен-1,3-диол. Все клеточные сфинголипиды метаболически связаны между собой.
В настоящее время установлено, что сфинго-липиды участвуют в регуляции клеточного роста и апоптоза, в том числе в стимулировании или ингибировании роста опухолей. В литературе имеется несколько обзорных статей о роли сфинголипидов в развитии [1—6] и терапии [5—12] опухолей. Важным биохимическим и клиническим аспектом в опухолевом процессе является их метастазирование и ангиогенез. Однако в детальном обзоре о метастазировании опухолей практически отсутствуют данные о сфинголипидах [13]. Поэтому в настоящей обзорной статье приводятся и обсуждаются данные об участии сфинголипидов в метастазиро-вании и ангиогенезе опухолей и возможности их использования в терапии.
Принятые сокращения: 81Р — сфингозин-1-фосфат, 81Р(1), 81Р(2), Б1Р(3) — рецепторы сфингозин-1-фосфата.
* Адресат для корреспонденции и запросов оттисков.
Известно, что опухолевые клетки сбрасывают с поверхности мембранные фрагменты, которые наряду с другими молекулами содержат сиалосфинголипиды — ганглиозиды. Было высказано предположение, что это явление, получившее название «шеддинг» [14], может защищать опухоль от иммунной системы хозяина [15—17], и что шеддинг ганглиозидов может способствовать метастазированию и ангиогенезу опухолей [18].
Процесс метастазирования определяется двумя стадиями — способностью опухолевых клеток мигрировать во внеклеточной среде и способностью этих клеток присоединяться к другой ткани. И в той, и в другой стадии сфинголипиды принимают активное участие. Мета-стазирование, как было предположено ранее, в значительной степени определяется гликозили-рованием и составом гликосфинголипидов [19—21]. В метастазах клеток Я3230ЛС адено-карциномы грудной железы [22] и гепатомы [23] крыс был идентифицирован изоглоботетраозил-церамид (0аШЛср1-30а1а1-30а1р1-401ср1-Сег), который авторы предложили считать маркером метастазов [22]. Он обладал высоким метастатическим потенциалом опухолевых клеток в легкое, и при блокировании этого антигена метастатическая активность клеток значительно понижалась [22], что указывает на то, что этот сфинголипид, главным образом, принимает участие во второй стадии метастазирования. Более поздние исследования показали, что в ме-тастазировании принимает участие также и
фосфосфинголипид — сфингозин-1-фосфат. Было обнаружено, что 81Р стимулирует миграцию клеток МБА-МВ-231 рака груди и повышает их метастатическую активность [24]. При этом сфингозин-1-фосфат действует через специфические О-протеинсвязанные рецепторы 81Р(1), 81Р(2) и 81Р(3) на поверхности опухолевой клетки, и, в зависимости от того, с каким рецептором он связывается, происходит стимулирование или ингибирование миграции клеток: связывание с Б1Р(1) или 81Р(3) способствует стимуляции, а с 81Р(2) — ингибированию подвижности клеток [25—28], что указывает на его участие в первой стадии метастазирования. На подвижность опухолевых клеток влияет и сфингозин-1-фосфохолин [29]. Однако было установлено, что аутотаксин (эндонуклеотид пи-рофосфатазы/фосфодиэстеразы) гидролизует сфингозин-1-фосфохолин с образованием сфингозин-1-фосфата, который и регулирует подвижность клеток [30]. Следует отметить, что 81Р, в свою очередь, ингибирует промотирую-щее действие аутотаксина на подвижность клеток [31].
Существенная роль в метастазировании принадлежит сиалогликосфинголипидам — гангли-озидам. Прежде всего, многочисленными исследованиями установлено, что опухолевые клетки и метастазы отличаются по составу ганг-лиозидов. Так, например, при подкожном введении клеток меланомы крысам в образующейся подкожной опухоли ганглиозидный состав не изменяется по сравнению с таковым исходной меланомы, тогда как в растущих в легких узелках метастазов наблюдается ингибирование биосинтеза ганглиозидов и накопление лактозилце-рамида [32]. Изучение ганглиозидного профиля метастазов, образующихся в печени после перевивки клеток меланомы радужной оболочки 8Р6.5 человека в селезенку мышей, выявило значительное увеличение содержания ОМ3 и снижение ОБ3 и ОБ2 в метастазах по сравнению с исходной опухолью 8Р6.5 [33]. Во всех метастатических опухолях мозга человека, имеющих различное происхождение (образованных от карцином толстого кишечника, почек, легкого, пищевода, поджелудочной и молочной желез), основным ганглиозидным компонентом оказался ОМ3. Интересным является факт присутствия во всех метастазах ганглиозида ОТ1Ь, который не обнаруживается в карциномах, не дающих метастазов в мозг [34].
Исследования, проводившиеся в различных лабораториях [35—37], показали, что уменьшение количества сложных ганглиозидов является типичным для многих типов трансформированных клеток и особенно ярко выражено в высо-
кометастазирующих формах опухолей [38, 39]. Например, в фибробластах 3Т3, трансформированных 8У-40 и ДЗУ, снижался уровень ганглиозида ОБ1а, и это изменение более ярко выражалось в высокометастазирующем субклоне, выделенном из Д^У-трансформированных клеток [39]. При изучении состава гликосфинголи-пидов субклонов рака МТС молочной железы крыс с различным метастатическим потенциалом было обнаружено, что неметастазирующая линия клеток МТЬи2, в отличие от линии с высоким метастатическим потенциалом к легкому МТЬи3, содержит значительные количества ОБ 1а [40]. Аналогичная закономерность была выявлена и для низкометастатических клеток FBJ-S1 по сравнению с FBJ-LL [41]. Уменьшение уровня ОБ1а, наряду с появлением ганглиозидов ОМ3, ОМ2, ОМ1а и ОБ1Ь, также было обнаружено в высокометастазирующем варианте лимфомы ESb по сравнению со слабометаста-зирующей исходной линией клеток ЕЬ, для которой характерно высокое содержание ОБ1а, ганглиотриаозилцерамида и ганглиотетраозил-церамида [42]. Однако существуют лимфомы, обладающие высокой способностью к метаста-зированию, в которых содержатся повышенные по сравнению с их слабометастазирующими аналогами количества сложных ганглиозидов. Так, высокометастазирующая линия МБАУ-Б2 содержит ОМ3, ОМ2 и большие количества ОМ1 и ОБ 1а, тогда как в слабометастазирую-щем варианте (MDW4) отмечалось снижение общего содержания ганглиозидов, исчезновение ОМ1 и накопление ОМ2 [43, 44]. Аналогичное явление также наблюдается в слабометаста-зирующем клоне, полученном из Т-клеток лим-фомы мышей [42]. Более того, усиленная способность к образованию метастазов в клетках саркомы Кирстена (трансформированных вирусом фибробластов 3Т3) [45] и различных вариантах гепатом крыс [46] сопровождается повышением уровня асиалоганглиозидов. В клетках фибросаркомы 3Т3 высокий уровень экспрессии глобозилцерамида коррелировал с проявлением выраженного метастатического фенотипа, и поверхностная экспрессия глобозилцерамида в высокометастатических клетках в 10 раз превышала таковую в слабометастатических аналогах [39]. Изучение ганглиозидного состава двух клонов клеток меланомы человека с различными метастатическими способностями показало, что в слабометастазирующем варианте профиль ганглиозидов совпадает с таковым в «родительской» опухоли, тогда как в высокометастатических клетках наблюдается ингибирование биосинтеза ганглиозидов. Содержание единственного обнаруженного в высокометастазирующем
клоне ганглиозида GM3, а также активность ОМ3-синтазы были снижены [32]. Исследование изменений ганглиозидного состава при ме-тастазировании in vivo на модели метастазирую-щих и неметастазирующих карцином печени показало, что хотя содержание общего количества ганглиозидов в карциномах повышено по сравнению с гомологичной нормальной тканью, однако в метастазирующих карциномах оно значительно ниже, чем в неметастазирую-щих. При этом относительное содержание ганг-лиозида GM3 в неметастазирующих опухолях уменьшалось, а в высокометастазирующих, напротив, возрастало [47]. В двух меланомах человека разного гистогенеза — в меланомах кожи и радужной оболочки глаза — были выявлены различия ганглиозидного состава [48]. Кожная меланома содержала до 75% GM3, значительные количества GD3, а также GD2 и GM2 и 9-O-Ac-GD3. В меланоме радужной оболочки наблюдалось более 90% GM3, понижение содержания ганглиозидов GD3, GD2 и отсутствие GD2, GM2 и 9-O-Ac-GD3. Авторы полагают, что различие в метастатической активности этих двух типов меланом (низкая активность в меланоме радужной оболочки и высокая — в меланоме кожи) объясняется различиями в экспрессии ганглиозидов и их составе [48].
На экспериментальных моделях спонтанных метастазов меланомы M4Be человека в легкие (7 вариантов клонов различного метастатического потенциала) было показано, что метастатическая способность in vivo тем выше, чем ниже экспрессия ганглиозида GD3 на поверхности этих клеток [49, 50]. Инкубация высокометаста-зирующих клонов с ганглиозидом GM1 вызывала значительную супрессию их метастатических свойств [50].
При изучении 10 линий меланомы B16 (B16Lu1—Bl6Lu10) с возрастающим метастатическим потенциалом к легким было обнаружено, что содержание ганглиозидов возрастает с ростом метастатического
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.