научная статья по теме СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ, ВОВЛЕКАЕМЫЕ В ВАСКУЛОГЕННУЮ МИМИКРИЮ ОБЗОР Химия

Текст научной статьи на тему «СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ, ВОВЛЕКАЕМЫЕ В ВАСКУЛОГЕННУЮ МИМИКРИЮ ОБЗОР»

БИОХИМИЯ, 2012, том 77, вып. 9, с. 1258 - 1272

УДК 616.006.814;7724

СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ, ВОВЛЕКАЕМЫЕ В ВАСКУЛОГЕННУЮ МИМИКРИЮ

Обзор © 2012 г. А.А. Вартанян

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Научно-исследовательский институт экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей, 115478 Москва, Каширское ш., 24; факс: (499)324-2274, электронная почта: zhivotov57@mail.ru

Поступила в редакцию 17.04.12 После доработки 29.05.12

Неоангиогенез, или формирование новых микрососудов на основе уже существующей в ткани сети сосудов, — необходимое условие для роста опухоли. Долгое время неоангиогенез считали единственной возможностью доставки в опухоль питания и кислорода. В последние годы были предложены альтернативные механизмы вас-куляризации опухоли. Формирование высокоструктурированных васкулярных каналов из опухолевых клеток в отсутствие эндотелиальных клеток и фибробластов, ограниченных базальной мембраной, или васкулоген-ная мимикрия, сегодня рассматривается как дополнительная система кровоснабжения опухоли. Васкулоген-ная мимикрия присутствует практически во всех злокачественных новообразованиях, и ее наличие коррелирует с риском метастазирования и плохим клиническим прогнозом. В обзоре суммированы молекулярные характеристики васкулогенной мимикрии, а также рассмотрены сигнальные пути, вовлекаемые в этот процесс. Обсуждается значение указанного феномена в диагностике опухолей и в прогнозировании их течения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: злокачественные новообразования, васкулогенная мимикрия, сигнальные пути, прогноз.

Формирование новых микрососудов на основе уже существующей в ткани сети микрососудов, или неоангиогенез, — необходимое условие для роста опухоли [1]. Большое количество микрососудов в опухоли способствует ее быстрой пролиферации в результате постоянного поступления питания и кислорода и выведения токсических продуктов метаболизма. За последние годы >40 антиангиогенных препаратов прошли II и III фазы клинических испытаний, и некоторые из них при комбинировании с химиотерапией оказались эффективными [2]. Однако большинство опухолей не отвечают на антиангиогенную терапию [3]. Хотя этому есть ряд разумных объяснений, гетерогенность опухолевых сосудов может быть ключевым фактором: в опухоли классический ангио-генез идет параллельно с формированием мозаичных сосудов, наблюдается также кооптация сосудов (vessel co-option), при которой опухоль растет вдоль уже существующих в ткани сосудов [4].

Принятые сокращения: ЭК — эндотелиальная клетка, ОК — опухолевая клетка, СКО — стволовая клетка опухоли, ВМ — васкулогенная мимикрия, СПС — сосудисто-подобные структуры, АО — антиоксиданты, АФК — активные формы кислорода.

Недавно было обнаружено, что клетки высокоагрессивных метастатических меланом способны в отсутствие эндотелиальных клеток (ЭК) и фибробластов формировать высокоструктурированные васкулярные каналы, ограниченные базальной мембраной [5]. Образование васку-лярных каналов агрессивными опухолевыми клетками (ОК) получило название «васкулогенная мимикрия» (ВМ), что подчеркивает образование таких каналов de novo, без участия ЭК, т.е. независимо от ангиогенеза. Образование подобных структур — уникальная особенность клеток с высокозлокачественным фенотипом; менее агрессивные ОК таких структур не формируют [6]. Предполагается, что формирование сети каналов внутри опухоли может поддерживать го-меостаз и предотвратить ранний некроз внутри опухоли. Высокая статистическая корреляция между способностью опухоли к ВМ и частотой метастазирования подтверждает эту гипотезу.

Факт, что ВМ встречается в различных типах агрессивных опухолей (при раке молочной железы, простаты, яичника, легкого, почки, саркоме мягких тканей [7]), свидетельствует о том, что мы имеем дело с новой характеристикой агрессивной опухоли. Сегодня не известно ни одного

физиологического процесса — аналога ВМ у взрослых или детей, — и процесс ВМ можно назвать опухолеспецифичным. Единственным примером ВМ, встречающейся у человека, является формирование цитотрофобластами васкулярных каналов в плаценте в ходе эмбриогенеза. Этот факт открывает новые возможности блокирования роста опухоли с минимальным эффектом на нормальные физиологические процессы.

В основе концепции злокачественных опухолей как болезни лежит блокирование дифферен-цировки клетки. ОК в ходе прогрессии претерпевают определенную дедифференцировку. В первую очередь они утрачивают те дифференци-ровочные белки, отсутствие которых дает селективное преимущество для «самодостаточности пролиферации». Более того, моноклональная по своей природе, в процессе малигнизации опухоль с репрессированной функцией программированной гибели клетки приобретает все больший клеточный полиморфизм. Анализ экспрессии генов с использованием ДНК-микрочипов показал, что высокоагрессивные клетки мелано-мы по сравнению с низкоагрессивными клетками экспрессируют гены, характерные для ЭК, эпителиальных, гемопоэтических, соединительно-тканных, мышечных и стволовых клеток, что свидетельствует о частичной генетической реверсии агрессивных ОК в полипотентный, эмбрионально-подобный фенотип [8]. Высокоагрессивные ОК, способные формировать каналы ВМ, также экспрессируют гены, вовлекаемые в ангиогенез. И хотя в таких клетках наблюдается высокая экспрессия VEGF, VEGFR1, VEGFR2, bFGF, bFGFR, СОХ-2, фактора Виллебранда, \Е-кадгерина, ламинина 5у2, ВМ не зависит от ангиогенеза опухоли [9]. В таких клетках наблюдается и экспрессия матриксных металлопроте-иназ ММР-1, -2, -9 и -14, способных модифицировать внеклеточный матрикс, что необходимо для классического ангиогенеза [10]. Таким образом, высокоагрессивные ОК наделены способностью имитировать поведение ЭК и инициировать формирование васкулярных каналов.

В данном обзоре обсуждаются молекулярные характеристики ВМ, сигнальные пути, вовлекаемые в ВМ, а также клиническое значение ВМ в диагностике опухолей и прогнозирование их течения.

больных коррелирует с быстрой прогрессией опухоли, повышением метастазирования и, как следствие, короткой выживаемостью больных [11]. Авторы работы [12] показали, что при агрессивной меланоме глаза наблюдается высокая экспрессия белков, участвующих в коагуляции крови. Известно, что процесс коагуляции крови запускается тканевым фактором (TF). Депонирование фибрина в сосудах опухоли и тромбоз предотвращаются ингибитором тканевого фактора-1 (TFPI-1) и ингибитором тканевого фактора-2 (TFPI-2) [13]. Оба ингибитора активно экспрессируются при агрессивной меланоме глаза и практически не определяются при слабоагрессивной меланоме. Следует отметить, что в опухолевом материале больных и TFPI-1, и TFPI-2 обнаруживаются вдоль каналов ВМ. Тот факт, что ВМ-положительная опухоль обеспечивает себя антикоагулянтным механизмом, аналогично ЭК, позволяет предположить, что каналы ВМ функционально активны и могут осуществлять циркуляцию крови в опухоли, особенно в тех ее зонах, где наблюдается глубокая гипоксия. Вовлечение ВМ в микроциркуляцию крови в опухоли было продемонстрировано на модели ишемизированных конечностей [14]. Спустя пять дней после введения флуоресцентно-меченных клеток метастатических меланом в ишемизи-рованную конечность мыши наблюдали формирование «мозаичных» сосудов, состоящих из ЭК и ОК, а также васкулярных каналов из ОК. Это исследование существенно изменило наши представления о роли ВМ.

Группой японских ученых с использованием динамической резонансной ангиографии, результатов гистологического и иммуногистохими-ческого исследований было показано, что в экспериментальной опухоли молочной железы вас-кулогенный компонент присутствует в основном внутри опухоли, тогда как неоангиогенез — преимущественно на периферических ее участках [15]. Более того, между участками неоангиогене-за и ВМ существует ток крови: контрастирующий флуоресцентный агент окрашивал и периферические, и центральные участки опухоли. В опухолях без ВМ отсутствовало накопление контрастирующего агента в центральных областях. Таким образом, накопленный экспериментальный материал свидетельствует о вовлечении ВМ в единую систему циркуляции крови в опухоли.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ВМ

В многочисленных исследованиях, проводимых в последние годы, было показано, что присутствие компонентов ВМ в опухолевом материале

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ВМ

Способность образовать уникальную васку-лярную сеть, впервые обнаруженная в гистологическом материале от больных увеальной мела-

номой, впоследствии была подтверждена in vitro при культивировании клеток в так называемых SD-культурах (объемных гелевых матрицах) — матригеле и коллагеновом геле [16, 17]. Тест на формирование сосудисто-подобных структур (СПС) в SD-культуре был изначально разработан для выявления ингибиторов и активаторов ангиогенеза in vitro [18]. ЭК, прикрепляясь к гелю, имитирующему внеклеточный матрикс, формировали СПС. Клетки метастатической опухоли также оказались способными к формированию подобных структур (рис. 1, а). В настоящее время формирование СПС в SD-культуре рассматривается как модель in vitro ВМ [19].

Высокоагрессивные ОК могут формировать in vitro также тубулярные структуры. В этом случае критическим параметром является высокая плотность клеток на матригеле. Формирование тубулярных структур начинается спустя три дня после посадки клеток на матригель и завершается к концу третьей недели. Микроинъекция контрастирующего агента в такие каналы показывает, что по крайней мере часть из них представляют собой полые тубулярные структуры, способные проводить краску вдоль канала [17] (рис. 1, б).

Нами была оптимизирована методика формирования СПС на матригеле и были выявлены некоторые детерминанты образования СПС. Неожиданным, но стабильно воспроизводимым свойством ВМ оказалось заметное уменьшение числа клеток к моменту, когда образование СПС было уже необратимо. Подобные изменения характерны при переходе клеточной популяции из статуса пролиферации в статус дифференциров-

ки. По-видимому, прикрепление клеток к мат-ригелю активирует дифференцировочные сигналы, позволяя им имитировать поведение ЭК, а снижение числа

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком