БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 199S-, том 21, M 10, с. 802 - 80S
УДК 547.396.057
СИНТЕЗ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ АЦЕТИЛЕНОВОГО ПРЕДШЕСТВЕННИКА
© 1995 г. И. В. Иванов, Н. В. Гроза, Е. Е. Миасина, Г. И. Мягкова
Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова,
117571, Москва, просп. Вернадского, 86 Поступила в редакцию 01.12.94 г.
Синтезированы (5Z,8Z,112,142)-эйкозатетраеновая (арахидоновая) кислота и ее предшественник-5,8,11,14-эйкозатетраиновая кислота на основе полиацетиленовой стратегии с применением реакции кросс-сочетания терминальных ацетиленовых и пропаргильных синтонов в условиях образования in situ высокореакционноспособных металлоорганических комплексов и пропаргильных иодидов.
Ключевые слова: арахидоновая кислота, 5,8,11,14-эйкозатетраиновая кислота, кросс-сочетание, купрокатализ.
Значительный интерес к изучению процессов функционирования на клеточном уровне арахидоновой кислоты и ее биологически активных метаболитов - эйкозаноидов (простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов, гепоксилинов и др.) ставит задачу создания приемлемых в препаративном отношении путей синтеза как самой арахидоновой кислоты, так и ее различных производных, включая ацетиленовые (5,8,11,14-эйко-затетраиновую кислоту и др.) и изотопномеченые аналога. Таким образом, получение арахидоновой кислоты (I) и ее предшественника (II) необходимо не только для ферментативного синтеза эйкозаноидов, но и для изучения механизмов энзимати-ческой трансформации липидов (циклооксиге-назной, липоксигеназной, цитохром-Р-450-зави-симой и др.) [I].
Известно несколько путей синтеза арахидоновой кислоты (I) и ее ацетиленового предшественника (II), В основе всех синтезов лежит реакция кросс-сочетания магнийорганических производных терминальных ацетиленов с пропаргильны-ми бромидами и хлоридами в условиях купрока-тализа [1 - 9]. Недостаточно высокие выходы на ключевых стадиях синтеза, жесткие условия реакций, вызывающие изомеризацию лабильных метиленразделенных структур, постоянно стимулируют разработки п'о совершенствованию методик синтеза полиненасыщенных кислот. Так, в работах 15-7] было предложено использовать на стадии ключевой конденсации в качестве ацетиленовых синтонов димагнийорганические производные ю-ацетиленовых кислот. Затем было предложено применить в качестве пропаргильных компонентов иодиды, полученные из соответству-
ющих спиртов через мезилаты [10]. В дальнейшем вместо пропаргильных галогенидов стали использовать арилсульфонаты, в том числе тозила-ты [11]. Это позволило проводить реакции кросс-сочетания в более мягких условиях и с более высокими выходами.
Для ацетиленового предшественника (II) арахидоновой кислоты (и других полииновых кислот) нами разработан новый вариант синтеза, основанный на модификации способа получения аллилацетиленов [12],
Ключевыми фрагментами при синтезе 5,8,11,14-эйкозатетраиновой кислоты (П) являются метиловый эфир 5-тексиновой кислоты (ХП) и пропаргильный бромид (X), полученный из соответствующего спирта (IX). 2,5,8-Тетрадекатри-инол (IX) и его предшественник 2,5-ундекадиинол (VI) были синтезированы реакцией кросс-соче-тания ацетиленовых компонентов — 2-(1-пропин-3-окси)тетрагидрофурана (VIII) и гептина (V) с пропаргильными синтонами - галогенидом (VII) (или аналогичным ему тозилатом [13]) я тозила-том (IV) соответственно в присутствии Cul, Nal и К2С03 в мягких условиях (20 - 25 °С, 4 - 5 ч).
Метиловый эфир 5-гексиновой кислоты (XII) синтезирован из 1-циан-4-пентина (XI) [9]. Конденсацией ацетиленового синтона (XII) с пропар-гильным галогенидом (X) в условиях, аналогичных примененным для синтеза соединений (VI), (IX), было получено вещество (11). Худшие результаты давало использование пропаргильных хлоридов.
Синтезированная 5,8,11,14- эйкозатетраино-вая кислота (II) превращена нами в присутствии
СИНТЕЗ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ
803
/—=—\ НО OBz
(III) |
TsO OBz
(IV) I
(VI)
I
(VII) Г
I
(VIII)
он
I (XI)
^^^^СООСНз (XII)
соон
соон
катализатора Линдлара в арахидоновую кислоту (I) [14]. Она может также использоваться для синтеза кратномеченной тритием арахидоновой кислоты методами, разработанными ранее [15].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Синтезы соединений (II), (VI), (IX) осуществляли в атмосфере сухого аргона. Для ТСХ полученных соединений применяли силуфол иУ-254 (обнаружение - 2% спиртовым раствором фосфор-номолибденовой кислоты). Колоночную хроматографию проводили на силикагеле 100/250 мкм (СЬетаро!). ИК-спектры регистрировали на спектрометре БЫтаски Ш-435 (Япония) в пленке, 'Н-ЯМР-спектры - на спектрометре Вгикег \VM-250 (ФРГ) в СПС13 с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта при 250 МГц. Для получения соединений (VII), (X) использовали сухой метиленхлорид, для получения соединений (II), (VI), (IX) - сухой ОМР.
1-Тозилокси-4-бензоилокси-2-бутин-1,4-ол (IV). К охлажденному до 0°С раствору 15.00 г (79.0 ммоль) 1-0-бензоил-2-бутин-4-ола (III)
(т. кип. 117°С/8 х 10~5 мм рт. ст. [16]) в 100 мл ацетона добавляли 23.32 г (122.0 ммоль) «-толуол-сульфохлорида. К реакционной смеси прибавляли раствор 5.92 г (148.0 ммоль) NaOH и 6.86 г (50.0 ммоль) К2С03 в 120 мл воды, выдерживали 30 мин при 20°С до установления рН среды >10. Реакционную массу экстрагировали эфиром (3 х 60 мл), объединенные эфирные экстракты сушили Na2S04, растворитель упаривали, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент - этилацетат-гептан, 1 : 1). Выход 22.28 г
(82.0%), n¿ 1.5531. ИК-спектр (V, см"1): 1720 (СОО), 1590, 740, 703 (С-С, ароматическое кольцо), 1350, 1175, 1090 (-0S02-).
2,5-Ундекадиин-1-ол (VI). К суспензии 4.74 г (34.4 ммоль) К2С03, 10.32 г (68.8 ммоль) Nal и 9.82 г (51.6 ммоль) Cul в 15 мл DMF при 20°С прибавляли 3.62 г (37.7 ммоль) гептина (V), затем 11.85 г (34.4 ммоль) тозилата (IV) в 15 мл DMF. Реакционную массу перемешивали 4 ч при 20°С, разлагали 100 мл насыщенного водного раствора NH4C!, экстрагировали эфиром (3 х 40 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным
804
ИВАНОВ и др.
водным раствором NaCl, сушили Na2S04> эфир упаривали, остаток фильтровали через слой силика-геля в системе этилацетат-гептан (2 : 3). Полученный бензоат прибавляли к раствору 0.96 г К2С03 в 70 мл метанола, перемешивали 4 ч при 20°С. Реакционную массу разбавляли 30 мл воды, а затем разлагали 40 мл 10% водного раствора НС1, растворитель упаривали, остаток экстрагировали гептаном (3 X 70 мл), объединенные органические экстракты сушили Na2S04, растворитель упаривали, остаток перегоняли. Выход спирта (VI) 4.80 г
(85%), т. кип. 87 - 90°С/0.03 мм рт. ст., п™ 1.4835. ИК-спектр (V, см4): 3400 (ОН), 2270, 2190 (ОС). 'Н-ЯМР-спектр (5,м. д.): 0.98 (т, ЗН, СН3), 1.38 (м, 6Н, СН2), 2.14 (т, 2Н, СН2ОС), 3.11 (м, 2Н, ОССН2ОС), 4.37 (т, 2Н, ОССН20), 4.61 (с, 1Н, ОН). Лит. данные
[14]: т. кип. 99 - 100°С/0.1 мм рт. ст., 1.4837.
1-Бром-2,5-ундекадицн (VII). К раствору 3.13 г (19.1 ммоль) ундекадиинола (VI) и 9.46 г (28.5 ммоль) СВг4 в 40 мл метиленхлорида, охлажденному до 0°С, при перемешивании в течение 30 мин добавляли порциями раствор 7.46 г (28.5 ммоль) PPh3 в 20 мл метиленхлорида. Реакционную массу выдерживали 40 мин при 0°С, разлагали 20 мл метанола, растворитель упаривали, остаток хроматографи-ровали на колонке с силикагелем (элюент - эфир-гексан в градиенте эфира 1 —»■ 10%). Выход 3.55 г
(81.9%), т. кип. 78 - 79°С/0.05 мм рт. ст., п™ 1.5061. ИК-спектр (V, см-1): 2275, 2240 (ОС), 620 (С-Вг). 'Н-ЯМР-спектр (6, м. д.): 0.87 (т, ЗН, СН3), 1.45 (м,6Н, СН2), 2.14 (т, 2Н, СН2ОС), 3.02 (м, 2Н, ОССН2ОС), 3.75 (т, 2Н, ОССН2Вг). Лит. данные
[14]: т. кип. 96 - 98°С/0.1 мм рт. ст., п™ 1.5099.
2,5,8-Тетрадекатриин-1-ол (IX). К суспензии 1.91 г (13.9 ммоль) К2С03. 4.17 г (27.8 ммоль) Nal, 3.96 г (20.8 ммоль) Cul в 10 мл DMF прибавляли 1.75 г (13.9 ммоль) 2-(1-пропин-3~окси)тетрагид-рофурана (VIII) (т. кип. 61 - 63°С/10 мм рт. ст., 20
п0 1.4485 [9]) в 3 мл DMF, затем добавляли 3.00 г (13.2 ммоль) бромида (VII) в 5 мл DMF. Реакционную массу перемешивали 5 ч при 20°С, разлагали 150 мл насыщенного водного раствора NH4CI, экстрагировали эфиром (3 х 40 мл), объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили Na2S04, растворитель упаривали. К остатку добавляли 0.30 г п-то-луолсульфокислоты и 50 мл метанола, перемешивали I ч при 20°С, промывали водой до рН 7, экстрагировали эфиром (3 х 40 мл), экстракты сушили Ña2S04, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем в системе эфир-гексан (1 : 5). Выход 1.89 г (70.9%), т. пл. 27 - 29°С, т. кип. 138 - 139°С/0.06 мм рт. ст. 'Н-ЯМР-спектр (5, м. д.): 0.90 (т, ЗН, СНД 1.31 (м, 6Н, СН2), 2.14 (т, 2Н,
ОССН2), 3.15 (м, 4Н, ОССН2ОС), 4.30 (т, 2Н, ОССН^О), 5.17 (с, 1Н, ОН). Лит. данные [9]: т. пл. 28 - 29°С.
1-Бром-2,5,8-тетрадекатриин (X) получали из 1.80 г (8.9 ммоль) тетрадекатриинола (IX), 4.43 г (13.4 ммоль) СВг4, 3.50 г (13.4 ммоль) PPh3 в 40 мл метиленхлорида аналогично методике для соединения (VII). Выход 1.87 г (79.2%), т. кип. 120 -
121°С/0.01 мм рт. ст., по 1-5227. ИК-спектр (v, см"1): 2280,2150 (ОС), 635 (С-Вг). 'Н-ЯМР-спектр (5, м. д.): 0.89 (т, ЗН, СН3), 1.49 (м, 6Н, СН2), 2.09 (т, 2Н, СН2ОС), 3.07 (т, 4Н, ОССН,ОС), 3.78 (т, 2Н, ОССН2Вг). Лит. данные [17]: 126 - 128°С/0.04 мм
рт. ст., Пд 1.5242.
Метиловый эфир 5-гексиновой кислоты (XII).
Смесь 3.05 г (32.8 ммоль) нитрила (XI), 15 мл метанола и 2 мл воды насыщали газообразным НС1, перемешивали 6 ч при 60°С в атмосфере аргона, разбавляли 40 мл воды. Реакционную массу экстрагировали эфиром (3 х 30 мл), сушили Na2S04, эфир упаривали, остаток перегоняли. Выход 3.08 г
(74.5%), т. кип. 60.0 - 61.5°С/10 мм рт. ст., nD5 1.4358. ИК-спектр (V, см-'): 3264,630 (НОС), 1730 (С=0). 'Н-ЯМР-спектр (Ô, м. д.): 1.30 (м, 2Н, СН2), 1.94 (т, 1Н, ОСН), 2.24 (м, 2Н, СН2ОС), 2.43 (т, 2Н, СН2СОО), 3.53 (с, ЗН, СООСН3).
5,8,11,14-Эйкозатетраиновая кислота (II). К суспензии 0.41 г (3.0 ммоль) К2С03,0.90 г (6.0 ммоль) Nal и 0.86 г (4.5 ммоль) Cul в 5 мл DMF при 20°С прибавляли 0.38 г (3.0 ммоль) метилового эфира (XII), затем 1.00 г (3.8 ммоль) бромида (X) в 2 мл DM
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.