АГРОХИМИЯ, 2007, № 5, с. 53-57
- Пестициды
УДК 632.952:542.91
СИНТЕЗ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ 4-(АЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-2-АЛКИЛ-2-АРИЛ-1,Э-ДИОКСОЛАНОВ
© 2007 г. В. С. Талисманов, С. В. Попков
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева 125047 Москва, Миусская пл, 9, Россия E-mail: popkovsv@rctu.ru Поступила в редакцию 30.11.2006 г.
Синтезирован ряд 4-(азол-1-илметил)-2-алкил-2-арил-1,3-диоксоланов и изучена их фунгицидная активность in vitro по отношению к шести фитопатогенным грибам различных таксономических классов. Выявлены соединения, превышающие по активности эталон - триадимефон. Показано, что зависимость ингибирования роста мицелия грибов-патогенов от липофильности исследованных соединений имеет экстремальный характер. Наибольшую фунгицидную активность проявили 2-ал-кил-4-(имидазол-1-илметил)-2-(4'-хлорфенил)-1,3-диоксоланы.
ВВЕДЕНИЕ
Грибные болезни являются причиной значительных потерь урожая сельскохозяйственных культур и продуктов их переработки, поэтому поиск новых, высокоэффективных фунгицидов является, несомненно, актуальной задачей. Значительная часть применяемых в настоящее время фунгицидов является производными 1,2,4-триазо-ла и имидазола. Азольные фунгициды проявляют системные свойства, имеют низкие нормы расхода, обладают широким спектром действия, малотоксичны и в этом отношении превосходят многие другие классы фунгицидных препаратов. По механизму действия 1-замещенные азолы явля-
ются ингибиторами биосинтеза стероидов. Сте-рин-14а-деметилаза (СУР51), являющаяся членом суперсемейства Р450-цитохромов, катализирует окислительное удаление 14а-метильной группы ланостерина, образуя А14, 15 - ненасыщенный ин-термедиат биосинтеза эргостерина, необходимого компонента клеточной мембраны гриба-патогена. Азольные фунгициды ингибируют СУР51 путем взаимодействия "пиридинового" атома азота триазола или имидазола с атомом железа гема в активном центре фермента [1-3]. Среди многочисленных азольных фунгицидов известны несколько препаратов, являющихся 1-азолилметил-замещенными 1,3-диоксоланами: азаконазол, пропиконазол (I), дифеноконазол (II):
CH3
N
Cl
г>
Cl
I
Азолилметил-1,3-диоксоланы также нашли применение в медицинской практике в качестве эффективных антимикотиков, например, кетоко-назол и итраконазол. Поскольку аналоговый синтез с учетом свойств уже известных активных соединений и сведений о механизме действия азолсо-держащих соединений на ферментные системы грибов-патогенов позволяет получать вещества, обладающие высокой фунгицидной активностью [4], нами были синтезированы 4-(азол-1-илметил)-2-алкил-2-арил-1,3-диоксоланы 3а-с, 4а, ж, л, н,
СНз
Г\ г* O .О Г ;
N
N ^
чО
Cl
II
п-с (рис. 1). Эти соединения являются структурными аналогами диоксолансодержащих азольных фунгицидов I, II и отличаются от них взаимным расположением азолилметильной и алкильной групп.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Получение 4-(азол-1-илметил)-2-алкил-2-арил-1,3-диоксоланов может быть проиллюстрировано на примере синтеза оксалата 2-пентил-4-(1,2,4-
Я1
Я1
О
С1
Я2 НО^""^С1 ТОН"
+ I С6Н6
ОН Я1
1а-с
С1
О .О +
2 \ /
О .О Я2
2а-с
Я2
DMF
N
=1
Я1
О ,0 Я2
2а-с
3а-с (Z = N
4ж, л, н, п-с (Z = СН)
Рис. 1. Схема синтеза 4-(азол-1-илметил)-2-алкил-2-арил-1,3-диоксоланов.
триазол-1-илметил)-2-(4'-хлорфенил)-1,3-диоксо-лана (3н).
В колбе с насадкой Дина-Старка кипятили смесь 38.40 г (0.183 моль) 1-(4-хлорфенил)-1-гекса-нона, 40.44 г (0.366 моль) 3-хлор-1,2-пропандиола, 1.57 г (0.0092 моль) и-толуолсульфокислоты в 200 мл бензола до отделения 3.5 мл воды (~8 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали 200 мл 2%-ного раствора гид-роксида натрия, затем 200 мл воды, сушили над безводным сульфатом магния, упаривали бензол на роторном испарителе, а маслянистый остаток перегоняли в вакууме, собирая фракцию с т. кип. 123-126°С при 0.2 мм.рт.ст. Получали 46.6 г (84%) 2-пентил-4-хлорметил-2-(4'-хлорфенил)-1,3-ди-20
оксолана, пв = 1.5184. Смесь диастереомеров А : В = 2 : 1. ХН ЯМР спектр (200 МГц, СБС13, 5, м.д.): 0.82 (с, 3Н, СН3), 1.13-1.44 (м, 6Н, (СН2)3), 1.77-1.94 (м, 2Н, СН2С№), 3.13 (дд, 0.33Н, СН2С1В, J3 = 7.9), 3.48-3.70 (м, 2Н, СН2С1, СН2О), 3.78 (дд, 0.67Н, СН2С1А, J3 = 7.9), 3.93 (дд, 0.67Н, СН2ОА, J3 = = 8.3), 4.16 (кв, 0.67Н, СНОА, J3 = 6.6), 4.28 (дд, 0.33Н, СН2ОВ, J3 = 8.3), 4.42 (кв, 0.33Н, СНОВ, J3 = = 6.6), 7.23-7.43 (м, 4Н, С6Н4С1). ИК спектр (см-1): 1245, 1210, 1170, 1110, 1090 (С-О-С-О-С), 720 (С-С1). Найдено (%): С - 59.68; Н - 6.41. (С15Н20С12О2). Вычислено (%): С - 59.42; Н - 6.65. Получили 2-пентил-4-хлорметил-2-(4'-хлорфенил)-1,3-диоксо-лан (2н). По аналогичной методике были синтезированы 2-алкил-2-арил-4-хлорметил-1,3-диоксола-ны (2а-с).
Смесь 7.58 г (25 ммоль) 2-пентил-4-хлорметил-2-(4'-хлорфенил)-1,3-диоксолана (2н) и 2.28 г (25 ммоль) натриевой соли 1,2,4-триазола кипятили в 50 мл диметилформамида при перемешивании 16 ч. Охлаждали, фильтровали, фильтрат
упаривали на роторном испарителе, остаток растворяли в 50 мл хлороформа и промывали водой (2 х 40 мл), сушили над безводным сульфатом магния, хлороформ упаривали. Очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель "Асгов" 35/70). Градиентное элюирование проводили 400 мл смеси гексан : ацетон (от 10 : 1 до 10 : 3), растворитель упаривали на роторном испарителе. Желтоватый маслообразный продукт растворяли в 10 мл ацетона, к которому добавляли при перемешивании раствор 2.26 г (18 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в 30 мл ацетона. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывали, промывали 10 мл ацетона, 50 мл гексана, сушили на воздухе. Получали 7.70 г (72%) оксалата 2-пентил-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-2-(4'-хлорфенил)-1,3-диоксолана с т. пл. 138-139°С. Смесь диастереомеров А : В (1.67 : 1; транс : цис). ХН ЯМР спектр (200 МГц, DMSO-d6, 5, м.д.): 0.76 (с, 3Н, СН3), 0.99-1.31 (м, 6Н, (СН2)3), 1.57-1.84 (м, 2Н, СН2СРЮ, 3.53 (дд, 0.37Н, СН2ОВ, J3 = 8.0), 3.69 (дд, 0.63Н, СН2ОА, J3 = 8.0), 3.69 (дд, 0.63Н, СН2КА, J3 = 8.6), 4.01-4.59 (м, 3.37Н, СН2О, СН2К СНО), 7.25-7.49 (м, 4Н, С6Н4С1), 7.93 (с, 0.37Н, СНВ триаз.), 8.00 (с, 0.63Н, СНА триаз.), 8.43 (с, 0.37Н, СНВ триаз.), 8.54 (с, 0.63Н, СНА триаз.). ИК спектр (см-1): 1488 (С=К), 1260 (рСН триаз.) 1245, 1210, 1175, 1115, 1085 (С-О-С-О-С), 766 (уСН триаз.), 715 (С-С1). Найдено (%): С - 53.59; Н - 5.68; К, 9.87. С19Н24СШ3О6. Вычислено (%): С - 53.92; Н -5.97; N - 9.34. Получили оксалат 2-пентил-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-2-(4'-хлорфенил)-1,3-диоксолана (3н). По аналогичной методике были синтезированы 4-(азол-1-илметил)-2-алкил-2-арил-1,3-диоксоланы (3а-с, 4ж, л, н, п-с). Строение всех синтезированных соединений подтверждены данными 1Н ЯМР- и ИК-спектроскопии. Данные элементного анализа были близки или соответствовали расчетным.
Таблица 1. Строение и характеристики 4-(азол-1-илметил)-2-алкил-2-арил-1,3-диоксоланов
Соединение R1 R2 Z Выход, % Т. пл., °C
3а Н CH3 N 23 86-87
36 4-Cl CH3 N 63 85-86
3в 2,4-Cl2 CH3 N 66 124-125*
3г 4-cyclo-C6Hn CH3 N 80 126-127
3д 4-Cl C2H5 N 79 73-74
3е 4-cyclo-C6Hn C2H5 N 74 157-158*
3ж 4-Cl C3H7 N 68 62-63
4ж 4-Cl C3H7 CH 61 136-137*
3з 4-Br C3H7 N 58 57-59
3и 4-cyclo-C6Hn C3H7 N 62 61-62
3к 4-J-C3H7 C3H7 N 73 137-138*
3л 4-Cl C4H9 N 57 143-145*
4л 4-Cl C4H9 CH 50 167-168*
3м H C5H11 N 44 134-135*
3н 4-Cl C5H11 N 72 138-139*
4н 4-Cl C5H11 CH 62 148-149*
3о 4-Cl C6H13 N 76 147-148*
3п 4-Cl cyclo-C6Hn N 74 168-169*
4п 4-Cl cyclo-C6Hn CH 61 164-165*
3р 4-Cl C7H15 N 84 149-150*
4р 4-Cl C7H15 CH 59 153-154*
3с 3,4-Cl2 C9H19 N 65 137-138*
4с 3,4-Cl2 C9H19 CH 20 151-152*
* Т. пл. оксалата.
Соединения были испытаны на фунгицидную активность in vitro по общеизвестной методике [5] на шести патогенах: Sclerotinia sclerotiorum, Fusarium oxysporum, Fusarium moniliforme, Bipo-laris sorokiniana, Rhizoctonia solani и Venturia inaequalis. Изучали действие препаратов на радиальный рост мицелия в концентрации 30 мг/л. Готовили растворы исследуемых веществ в ацетоне, аликвоты которых добавляли в расплавленный стерильный картофелесахарозный агар и полученные среды в асептических условиях разливали в чашки Петри, при этом конечная концентрация ацетона во всех средах, включая контрольную, составляла 1%. На застывшую питательную среду помещали кусочки мицелия гриба, термоста-тировали в темноте при 25 ± 0.5°C и измеряли радиальный рост через 3 сут. Повторность опыта трехкратная. Процент ингибирования роста мицелия рассчитывали по Эбботу [6].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
4-(Азол-1-илметил)-2-алкил-2-арил-1,3-диок-соланы были синтезированы в две стадии (рис. 1).
На первой стадии конденсацией кетонов с 3-хлор-пропан-1,2-диолом при катализе и-толуолсульфо-кислотой с азеотропной отгонкой воды в бензоле [7], получали 2-алкил-2-арил-4-хлорметил-1,3-ди-оксоланы (2а-с). Избыток относительно дешевого исходного 3-хлор-1,2-пропандиола обеспечивал полную конверсию кетонов и по завершении реакции удалялся промыванием водой. Таким образом, промежуточные 2-алкил-2-арил-4-хлорметил-1,3-диоксоланы получали с высокими выходами (от 68 до 98%). На второй стадии целевые 4-(азол-1-илме-тил)-2-алкил-2-арил-1,3-диоксоланы (3а-с, 4ж, л, н, п-с), получали со средними выходами (от 20 до 80%) алкилированием хлорметилпроизводными (2а-с) натриевых солей 1,2,4-триазола или имида-зола при кипячении в диметилформамиде [8]. Проведение реакции в более низкокипящих растворителях, например, в ацетонитриле или тетрагидро-фуране не позволило получить целевые соединения. Алкилирование алкилгалогенидами 1,2,4-три-азола или его солей всегда приводит к получению помимо мажорного продукта ^-замещения также и продукта ^-замещения, от которого целевые производные были очищены с помощью флеш-
Таблица 2. Фунгицидная активность 4-(азол-1-илметил)-2-алкил-2-арил-1,3-диоксоланов
Соединение Ингибирование роста мицелия, % lg P*
1 2 3 4 5 6
3а 26 11 9 14 0 8 0.67 ± 0.64
36 19 19 12 11 17 19 1.26 ± 0.64
3в 19 37 10 23 24 17 1.87 ± 0.65
3г 11 13 15 24 2 8 3.19 ± 0.64
3д 15 32 11 18 13 13 1.80 ± 0.64
3е 16 54 10 32 9 25 3.72 ± 0.64
3ж 27 78 26 39 33 17 2.33 ± 0.6
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.