КООРДИНАЦИОННАЯ ХИМИЯ, 2007, том 33, № 2, с. 116-120
УДК 564.92:667.287.5:616.006.04-08
СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АКВАКОМПЛЕКСОВ КОВАЛЕНТНЫХ КОНЪЮГАТОВ ПЛАТИНЫ(П) И ОКТАКАРБОКСИЗАМЕЩЕННОГО ФТАЛОЦИАНИНА КОБАЛЬТА
© 2007 г. О. В. Долотова, О. Л. Калия
Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов
и красителей", г. Москва Поступила в редакцию 09.02.06 г.
Синтезированы аквакомплексы ковалентных конъюгатов октакарбоксизамещенного фталоциани-на кобальта и платины, представляющие интерес как компоненты каталитической системы для лечения онкологических заболеваний. Для тетраплатинированного продукта приведены данные элементного анализа, электронных спектров поглощения, масс-спектрометрии и ИК-спектроскопии.
На протяжении последних десяти лет в ряду исследований, связанных с противораковой терапией, заметное место стали занимать работы, имеющие целью сочетание в одном препарате цитотоксиче-ской активности комплексов платины с фотодинамической активностью и способностью к избирательному накоплению в опухоли порфиринов [1-8]. Известно [9-11], что комплексы платины являются весьма эффективными препаратами для лечения злокачественных новообразований ряда локализаций, но побочные эффекты, связанные с их токсичностью, создают ряд серьезных проблем при использовании этих комплексов в клинике. В ходе исследований по совмещению полезных свойств платиносодержащих препаратов и порфиринов описан ряд соединений, представляющих собой комплексы платины с производными гематопорфи-рина, тетрафенилпорфирина [2, 3, 12-16], а также с фталоцианином цинка [4] (ковалентные конъюга-ты). При исследовании действия конъюгатов на живые клетки авторы наблюдали аддитивный эффект
о
о
фотодинамической активности порфирина и цито-токсической активности Р.
Новый подход к лечению рака [17] (так называемая каталитическая терапия) заключается в использовании цитотоксических свойств свободных радикалов - промежуточных продуктов каталитического окисления аскорбиновой кислоты кислородом в присутствии замещенных фталоцианинов переходных металлов. В ходе разработки эффективных препаратов для каталитической терапии рака и способов их применения было показано, что сочетанное использование лучших катализаторов с классическими цитостатиками часто дает сверхаддитивный терапевтический эффект [18] и позволяет таким образом снизить терапевтическую дозу, в частности платиновых препаратов. Это, конечно, смягчает проблему токсичности последних, но не решает ее радикально.
Цель настоящей работы - исследование возможности получения по реакции
ОН2 + 2
о
о О-
(1)
комплекса платины и октакарбоксизамещенного фталоцианина кобальта (ковалентного конъюга-та) (II). Натриевая соль 2,3,9,10,16,17,23,24-ок-такарбоксифталоцианина кобальта, OCPcCoNa8, (Терафтал, I) проходит в настоящее время вторую фазу клинических испытаний в качестве компонента каталитической системы для лечения онкологических заболеваний.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
В синтезах использовали Терафтал, производимый на Опытном заводе ФГУП ГНЦ НИОПИК; хлороплатинат калия K2[PtCl6] марки "ч.".
ИК-спектры I и II регистрировали на Фурье-спектрометре ФСМ-1201 в диапазоне 400-4000 см-1 (таблетки KBr). Масс-спектрометрические исследования проводили на масс-спектрометре LCQ фирмы "Finigan". Электронные спектры поглощения (ЭСП) I и II регистрировали на спектрофотометре Hewlett Packard 82341C HP.
Хлороплатинит калия получали по модифицированной методике [19]. К 2 г (4.12 ммоля) K2[PtCl6], растворенного в 20 мл дистиллированной воды, добавляли 0.27 г (2.06 ммоля) N2H4 • H2SO4, смесь доводили до кипения и нагревали на водяной бане в течение 40 минут. Полученный раствор отфильтровывали и высаживали из него K2[PtCl4] смесью ацетона и диэтилового эфира (1 : 1). Продукт промывали ацетоном, эфиром. Выход 1.46 г (86%).
Анализ на платину проводили по методике [20]. Навеску исследуемого образца (18 мг) растворяли в 20 мл буферного раствора смеси Na2HPO4 и KH2PO4 (pH 8). К полученному раствору добавляли 30%-ный раствор формальдегида в воде и 10 мл 50%-ного гидроксида натрия. Со временем наблюдали выпадение платиновой черни, которую отфильтровывали через стеклянный пористый фильтр. Фильтрат при этом был интенсивно окрашен в цвет морской волны, т.е. разрушения хромофора фталоцианина не происходило. Осадок платиновой черни промывали на фильтре дистиллированной водой до рН 7 и сушили в сушильном шкафу при 150°С в течение 2 ч. Выход платиновой черни составил 7.53 мг, что хорошо согласуется с данными элементного анализа по золе.
Как было установлено экспериментально при отработке условий синтеза, для получения кова-лентного конъюгата, содержащего четыре атома платины, необходимо использование исходных фталоцианина кобальта и соли платины в мольном соотношении 1 : 7. Поскольку единовременное введение в реакцию большого избытка K2[PtCl4] приводит к образованию по ходу реакции платиновой черни за счет, вероятно, реакции исходного хлоро-платинита калия с метанолом, была отработана методика проведения синтеза в две стадии.
Синтез OCPcCoPt4(H2O)8 (II). Стадия 1. 0.21 г (0.19 ммоля) OCPcCoNa8 (I) растворяли в 25 мл дистиллированной воды и добавляли 210 мл метанола. Непосредственно перед проведением синтеза готовили раствор 0.32 г (0.77 ммоля) K2[PtCl4] в 380 мл 50%-ного этанола, приливали его к раствору соли I и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Через 48 ч выпавший осадок отфильтровывали, промывали дистиллированной водой и высушивали на воздухе. Выход 0.27 г.
Полученный по этой методике осадок, судя по зависимости данных элементного анализа от конкретного соотношения исходных реагентов, не является индивидуальным веществом, а представляет собой смесь моно-, ди- и тризамещенных комплексов.
Стадия 2. К суспензии 0.27 г продукта, полученного на стадии 1, в смеси 50 мл воды и 210 мл метанола добавляли раствор 0.24 г (0.58 ммоля) K2[PtCl4] в 285 мл 50%-ного этанола. Далее проводили процедуры, аналогичные описанным для первой стадии синтеза. Сухой продукт промывали дистиллированной водой, этанолом, ацетоном, эфиром и сушили на воздухе. Высушенный продукт представлял собой кристаллическое вещество темно-фиолетового цвета с металлическим блеском, растворимое в таких растворителях, как диметилформамид, диме-тилсульфоксид. Выход 0.29 г (81%).
Согласно данным элементного анализа, состав полученного соединения соответствует формуле OCPcCoPt4(H2O)8.
Найдено, %: C 26.84, H 1.50, N 6.94, зола 46.71.
(в предположении, что зола состоит из Pt, равных количеств CoO и Co2O3, расчетное суммарное содержание Pt и Co в золе - 45.55%) Для C40H24N8CoO24Pt4
вычислено, %:C 26.11, H 1.31, N 6.09, Co 3.20,Pt 42.40.
Проба Бельштейна и элементный анализ продукта реакции на остаточный хлор не обнаружили его присутствия в образце.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Введение платины на периферию октакарбок-сифталоцианина кобальта (OCPcCo) существенным образом изменяет физико-химические свойства исходного комплекса I. Так например, замена ионной связи Na+O- на ковалентную Pt-O приводит к почти полной потере тетраплатини-рованным продуктом II растворимости в воде. Исходный комплекс I хроматографируется на сили-кагеле буферным раствором смеси Na2HPO4 и KH2PO4 (pH 8); для конечного продукта II, необратимо сорбирующегося на носителе, элюент подобрать не удается.
X, нм
Рис. 1. ЭСП исходного 0СРсСо^8 (1) и конечного ОСРсСоР14(И20)8 (2) продуктов в Н2О (сп = 10-5 моль/л, I = 1 см).
Сопоставление ЭСП комплекса II и исходной соли I (рис. 1) обнаруживает существенные изменения формы спектра при сохранении его общей структуры. Эти изменения (особенно в области 230-260 нм) могут служить для контроля над процессом образования комплекса II.
Присутствие платины в конечном продукте II подтверждено качественной реакцией на РКП) с использованием фотометрического контроля [21]. Методика заключалась в экстрагировании двухвалентной платины из суспензии образца II в воде раствором дифенилтиокарбазона (дитизона, HDz) в четыреххлористом углероде в присутствии SnQ2 и 2 N НС1. При этом наблюдался характерный, сопровождающийся соответствующим изменением ЭСП (рис. 2), переход зеленой окраски раствора дитизона в СС14 в коричнево-желтую, присущую дитизонату платины Pt(HDz)2.
ИК-спектр II (рис. 3, 1) в области 1400-1700 см-1 существенно отличается от спектра исходного Те-рафтала (рис. 3, 2), который имеет две характерные полосы, отвечающие колебаниям у/СОО) при 1380 см-1 и Уа/СОО) при 1570 см-1, а также от спектра 0СРсСоН8 (рис. 3, 3), в котором наиболее интенсивная полоса при 1704 см-1 соответствует колебанию С=О карбоксильной группы. Как известно [22, 23], область 1600-1700 см-1 весьма неоднозначна для трактовки. Здесь проявляются колебания С=0 карбоксигруппы карбоновых кислот, их солей, а также других соединений. Согласно
[15, 16, 24, 25], колебания С=0 ковалентно связанной с платиной карбоксильной группы могут проявляться двумя или тремя полосами в области 16001708 см-1. Следовательно, полосы 1628 и 1699 см-1 в спектре продукта II, отсутствующие в спектре исходного Терафтала, могут быть отнесены к этим колебаниям. В отличие от I, платиносодержащий конъюгат II характеризуется также выраженной полосой в области 3400 см-1 (рис. 3, 1), которая может быть отнесена к валентным колебаниям групп ОН координированных молекул воды.
В масс-спектре комплекса II наблюдается пик молекулярного иона, утратившего пять молекул воды - 0СРсСоРЦН20)3 (т/2 1749.9), пик безводного ОСРсСоР^ (-2Н) (т2 1693.4), а также фрагменты 0СРсСоР^(Н20)6 (-2Н) (т/г 1606.2) и 0СРсСоР^ (т/2 1306.2). Эти данные вместе с результатами элементного анализа и ИК-спектров позволяют предположить, что каждый из четырех атомов платины координирует по две молекулы воды, дополняя конфигурацию координационной сферы до обычной для Р^П) структуры плоского квадрата. Именно такая предположительная структура приведена для II на схеме реакции (1).
Образование комплексов (ковалентных конъ-югатов) из 0СРсСо№8 и платины - обратимый процесс. При добавлении к водн
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.