ш
УДК 547.854.4712.45.057
СИНТЕЗ, ИЗОМЕРИЯ И ГИПОТЕНЗИВНАЯ АКТИВНОСТЬ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ ГИДРАЗОНОВ УРАЦИЛИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
© 2014 г. С. А. Мещерякова**, В. А. Катаев**, К. В. Николаева**, В. Н. Перфилова*, #, Д. Д. Бородин*, И. Н. Тюренков*
*Волгоградский государственный медицинский университет, 400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1 **Башкирский государственный медицинский университет, Уфа Поступила в редакцию 15.10.2013 г. Принята к печати 11.11.2013 г.
Взаимодействием гидразида 2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил-3-ил]уксусной кислоты с арилаль-дегидами и производными ацетофенона получены ацилгидразоны, существующие в растворах DMSO в виде смеси двух стереоизомеров одного ЕС=^изомера за счет заторможенного внутреннего вращения вокруг гидразидной связи. Выявлено, что синтезированные соединения проявляют гипотензивную активность.
Ключевые слова:урацил, тиетан, ацилгидразоны, Е, 2-изомеры, гипотензивная активность.
Б01: 10.7868/80132342314030105
ВВЕДЕНИЕ
Роль артериальной гипертензии (АГ) как одного из ведущих факторов риска развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, кар-диальной смерти хорошо известна и не вызывает сомнений [1, 2]. По данным эпидемиологических исследований, АГ составляет от 30 до 50% от глобального бремени болезни в мире, среди населения Российской Федерации этот показатель составляет 38% [3]. Артериальная гипертония в нашей стране была и остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем, так как является основным фактором, определяющим высокую смертность в России. По данным министерства здравоохранения, в 2012 году она стала причиной 18.3% летальных исходов [4, 5].
Несмотря на то что в настоящее время в медицине имеется большой выбор лекарственных гипотензивных препаратов, постоянно растет число людей с высоким уровнем АД, невосприимчивых к фармакотерапии [6]. В России около 60% больных АГ принимают гипотензивные препараты, однако положительные результаты наблюдаются лишь у 21.5% пациентов [7, 8]. Многие препараты
Сокращения: АГ — артериальная гипертензия; АД — артериальное давление; САД — систолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений. # Автор для связи (тел.: +7 (905) 395-54-51; факс: +7 (8442) 97-81-80; эл. почта: vnperfilova@mail.ru).
с гипотензивным действием, используемые в клинической практике, обладают медленным развитием клинически значимого снижения АД, имеют ограничения из-за побочных действий или снижения качества жизни, что в значительной мере ограничивает их клиническое применение. Для современной фармакологии и фармацевтической химии остаются актуальными поиск и разработка новых, высокоэффективных гипотензивных лекарственных препаратов длительного действия, обладающих малой токсичностью.
Урацил в качестве структурного фрагмента присутствует в молекулах многих биологически активных соединений, обладающих широким спектром фармакологической активности; путем его модификаций успешно синтезируются новые лекарственные вещества. С другой стороны, тие-таны и их производные, обнаруженные в растениях БвгкНвуа ащтИ/оНа, Си11ит1а здиаггозза и железах нескольких млекопитающих семейства Ми.у&Ш, проявляющие противовоспалительное, седативное, инсектицидное действия [9], являются перспективными объектами для синтеза потенциально биологически активных соединений. Целью настоящего исследования явился синтез тиетансодержащих гидразонов урацилилуксус-ной кислоты и поиск в данном ряду соединений, обладающих гипотензивным действием.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Синтез тиетансодержащих ацилгидразонов (IV)— (XII) осуществлен на основе 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила (I), полученного в результате ти-иран-тиетановой перегруппировки при взаимодействии эквимолярных количеств 6-метилура-цила и 2-хлорметилтиирана в воде в присутствии гидроксида калия [10]. ^-алкилированием соединения (I) этиловым эфиром монохлоруксусной
кислоты в присутствии карбоната калия в среде ацетона получен эфир (II), который легко взаимодействует с 5-кратным молярным избытком гидразингидрата в этаноле, образуя гидразид (III) с выходом 53%. Ацилгидразоны (IV)-(XII) синтезированы при взаимодействии гидразида (III) с арилальдегидами и арилкетонами без применения кислотных катализаторов с выходами 48— 89% (схема).
(IV) R = H, Ar = Ph; (V) R = H, Ar = Ph(4NMe2); (VI) R = H, Ar = Ph(2OH); (VII) R = H, Ar = Ph(4OMe); (VIII) R = H, Ar = Ph(5Br, 2OH); (IX) R = Me, Ar = Ph; (X) R = Me, Ar = Ph(4Cl); (XI) R = Me, Ar = Ph(4Br); (XII) R = Me, Ar = Ph(4NH2).
Схема. Синтез тиетансодержащих ацилгидразонов.
Строение полученных соединений подтверждали спектральными методами (ИК, ХН- и 13С-ЯМР) и данными элементного анализа. Так, спектры 1Н-ЯМР соединений (II)—(IV), (VII), (X)—(XII) свидетельствуют о сохранении тиетанового цикла: наблюдаются характерные два псевдотриплета в интервалах 3.07—3.14 и 4.12—4.21 м.д. и мультиплет в интервале 6.02—6.12 м.д., принадлежащие протонам тиетановой группировки и NCH соответственно [10]. В спектрах 13С-ЯМР соединений (VIII), (IX) также регистрируются сигналы атомов углерода тиетана [11]. Сигналы при 31.40—31.47 и 46.95— 47.01 м.д. принадлежат атомам С2, С4 и С3 тиетанового цикла соответственно.
В спектре 1Н-ЯМР соединения (III) наблюдается удвоенный набор резонансных сигналов, что свидетельствует о проявлении характерной для гидразидов E, Z-изомерии за счет заторможенного вращения вокруг связи С—N. Химические сдвиги протонов групп СН2СО и NH2 Z-конфор-
мера находятся в более сильном поле, а сигнал гидразидного протона NH, метильной группы и протона в положении 5 урацилового фрагмента — в более слабом по сравнению с сигналами ^-изо-мера (табл. 1). Преобладающим является стериче-ски более устойчивый Z-изомер.
В спектрах соединений (IV), (VII), (X)-(XII) также наблюдается два набора резонансных сигналов (табл. 1). Однако известно, что ацилгидразоны могут существовать в виде четырех стереоизомер-ных форм за счет геометрической E, Z-изомерии относительно С=^связи и конформационной изомерии (E', Z) за счет заторможенного вращения вокруг связи N—CO. Согласно литературным данным, ацилгидразоны арилальдегидов [12] и ацетофенонов [13, 14] существуют только в единственной форме ^-изомера относительно кратной связи С=№ Следовательно, удвоение сигналов в спектрах 1Н-ЯМР вызвано заторможенным вращением вокруг связи N—CO. Сигналы протонов груп-
СИНТЕЗ, ИЗОМЕРИЯ И ГИПОТЕНЗИВНАЯ АКТИВНОСТЬ 329
Таблица 1. Химические сдвиги в спектрах ХН-ЯМР соединений (1Г)—(ГУ), (VII), (Х)—(Х11)
Соеди- Химические сдвиги, 8, м.д. I, Гц Е-изо-
нение 6СН3, с СН3С=М с СН2С=О, с СНС=М с МН, уш. с Другие сигналы мер, %
(II) 2.17 4.62 1.27 (3 Н, т, СН3, Ег, I 7.1); 3.10-3.14 [2 Н, м, 8(СН)2]; 4.12-4.16 [2 Н, м, 8(СН)2]; 4.25 (2 Н, к, ОСН2, Ег, I 7.1); 5.69 (1 Н, с, Н5); 6.02-6.08 м (1 Н, с, МСН)
(III) 2.08 (Е) 2.14 (2) 4.42 (2) 4.79 (Е) 8.77 (Е), 9.36 (2) 3.07-3.11 [2 Н, м, 8(СН)2]; 4.15-4.19 [2 Н, м, 8(СН)2]; 4.29 (2), 4.54 (Е) (2Н, уш. с, МН2); 5.64 (Е), 5.66 (2) (1 Н, с, Н5); 6.03-6.07 (1 Н, м, МСН) 12
(IV) 2.15 (Е) 2.18 (2) 4.57 (2) 5.01 (Е) 8.03 (Е) 8.20 (2) 11.79 (Е) 11.82 (2) 3.08-3.11 [2 Н, м, 8(СН)2]; 4.14-4.17 [2 Н, м, Б(СН)2]; 5.68 (1 Н, с, Н5); 6.02-6.08 (1 Н, м, МСН); 7.43-7.45 (3 Н, м, аром.); 7.69-7.72 (2 Н, м, аром.) 78
(VII) 2.16 (Е) 2.19 (2) 4.57 (2) 5.01 (Е) 7.99 (Е) 8.16 (2) 11.63 (Е) 11.66 (2) 3.09-3.14 [2 Н, м, 8(СН)2]; 3.81 (3 Н, с, ОСН3); 4.15-4.21 [2 Н, м, Б(СН)2]; 5.69 (1 Н, с, Н5); 6.04-6.11 (1 Н, м, МСН); 7.01 (2 Н, д, аром., I 8.6); 7.67 (2 Н, д, аром., 18.6) 79
(X) 2.17 2.24 (Е) 2.29 (2) 4.68 (2) 5.04 (Е) 10.73 (2) 10.98 (Е) 3.08-3.11 [2 Н, м, Б(СН)2]; 4.14-4.17 [2 Н, м, Б(СН)2]; 5.67 (1 Н, с, Н5); 6.026.10 (1 Н, м, МСН); 7.42 (2 Н, д, аром., 18.5); 7.63 (2 Н, д, аром., I 8.5 ) 76
(XI) 2.14 (Е) 2.16 (2) 2.25 (Е) 2.29 (2) 4.69 (2) 5.04 (Е) 10.84 (2) 11.09 (Е) 3.08-3.11 [2 Н, м, Б(СН)2]; 4.14-4.17 [2 Н, м, Б(СН)2]; 5.68 (1 Н, с, Н5); 6.026.10 (1 Н, м, МСН); 7.61 (2 Н, д, аром., 18.6); 7.77 (2 Н, д, аром., I 8.6) 78
(XII) 2.16 2.17 (Е) 2.20 (2) 4.69 (2) 5.04 (Е) 10.54 (2) 10.73 (Е) 3.09-3.14 [2 Н, м, Б(СН)2]; 4.16-4.21 [2 Н, м, ЯСН2]; 5.46 (2 Н, с, МН2); 5.68 (1 Н, с, Н5); 6.04-6.12 (1 Н, м, МСН); 6.57 (2 Н, д, аром., I 8.5); 7.54 (2 Н, д, аром., I 8.5) 85
пы СН2СО .^-конформера ацилгидразонов (IV), (VII), (Х)—(ХИ) смещены в более сильное поле, а сигналы протонов групп НС=М или СН3С=М — в более слабое по сравнению с соответствующими сигналами Е '-конформера [14, 15]. Сигнал же протона группы МН ^'-конформера соединений (X)— (XII) регистрируется в сильнопольной области [15], а соединений (IV), (VII) — в слабопольной по сравнению с соответствующим сигналом Е '-изомера [14], что, по-видимому, зависит от строения гидразонного фрагмента.
В результате скрининга соединений с гипотензивным действием среди тиетансодержащих гид-разонов урацилилуксусной кислоты выявлено, что соединения (V) и (VI) не влияют на САД; соединения (VII), (VIII), (IX), (X) и (XII) обладают слабо выраженным гипотензивным эффектом, снижают САД в диапазоне от 4.1 до 5.8%. Наиболее существенно снижают САД соединения (III), (IV), (XI), максимально — на 90-й минуте наблюдения на 13.9, 14.3 и 21.2% соответственно по сравнению с исходными показателями. Измене-
ний САД у контрольной группы животных не наблюдалось (табл. 2).
Далее было проведено изучение гипотензивного действия наиболее активных соединений при пероральном введении в дозе, в 2 раза превышающей эффективную при внутривенном введении. Выявлено, что соединение (III) (20 мг/кг) снижает САД максимально на 6.9% через 8 ч; через 24 ч САД восстанавливается до исходного уровня. Соединение (IV) (24 мг/кг) при перораль-ном введении снижает САД через 5 ч наблюдения на 8.7% относительно исходного уровня, однако через сутки показатели возвращались к исходным значениям. Наиболее выраженной и продолжительной гипотензивной активностью при перораль-ном введении обладает соединение (XI) (30 мг/кг), снижение САД под его влиянием происходило мягко, и через 8 ч было ниже исходных значений на 12.9% (т
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.