научная статья по теме СИНТРОПНЫЕ ГЕНЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Биология

Текст научной статьи на тему «СИНТРОПНЫЕ ГЕНЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ»

ГЕНЕТИКА, 2010, том 46, № 2, с. 255-261

ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА

УДК 575.162:616-056.43:616-06

СИНТРОПНЫЕ ГЕНЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ © 2010 г. М. Б. Фрейдин, В. П. Пузырев

Научно-исследовательский институт медицинской генетики Сибирского отделения Российской академии

медицинских наук, Томск 634050; e-mail: mfreidin@medgenetics.ru, valery. puzyrev@medgenetics.ru Поступила в редакцию 23.04.2009 г.

На основании информации интернет-базы данных HuGENet выделены общие (синтропные) гены аллергических заболеваний (АЗ): HLA-DQB1, HLA-DRB1, IL4, IL4RA, MS4A2, HLA-DQA1, LTC4S, IL13, IL10, TGFB1. Функциональная сфера компетенции этих генов лежит главным образом в области инициации и регуляции иммунного ответа и воспаления. Подчеркивается важность этих процессов в развитии АЗ. Представлены результаты анализа кластеризации АЗ на основе данных об общности предрасполагающих к их развитию генов. Установлено, что генетическая кластеризация АЗ подтверждает принятую в клинике классификацию аллергических заболеваний.

В 1921 г. немецкие педиатры М. Пфаундлер (Pfaundler M.) и L. фон Зехт (von Seht L.), анализируя проблему полипатии — проявления у одного больного нескольких заболеваний одновременно, на основании информации о 30 тыс. историй болезней, выдвинули концепцию синтропных и дис-тропных болезней, обозначив синтропией взаимную склонность двух болезненных состояний к совместному проявлению, а дистропией — "взаимное отталкивание" болезней [1]. По мнению авторов, объединяющим началом синтропий является общий патогенез. Аналогичные соображения были высказаны в конце XIX в. французским патологом Ш. Бушаром (Bouchard Ch.) в его концепции "арт-ритизма" [2].

Современное определение синтропных болезней может быть следующим [3]: синтропия — природно-видовое явление сочетания двух и более патологических состояний (нозологий или синдромов) у индивидуума и его ближайших родственников, неслучайное и имеющее эволю-ционно-генетическую основу. Особенностью этого определения является указание на общую наследственную основу болезней-синтропий. Неслучайность сочетания отдельных форм патологии (нозологий, синдромов), объединенных сходством патогенеза, указывает на возможность участия общих генов подверженности к развитию отдельных патологических составляющих и формированию конкретной синтропии. Гены, обусловливающие развитие синтропий, названы "синтропными генами" [3, 4]. Более строго, синтропные гены есть набор функционально взаимодействующих ко-регулируемых генов, локализованных во всем пространстве генома человека, вовлеченных в общий для дан-

ной синтропии биохимический и физиологический путь. В случае, когда регуляторные связи приводят к взаимоисключению на клиническом уровне отдельных фенотипов (дистропии), такие гены следует назвать дистропными в отношении соответствующих фенотипов.

В приложении к современным геномным исследованиям мультифакторных заболеваний концепция синтропий/дистропий может быть продуктивной, позволяя разработать подход к более фокусированному анализу генетического разнообразия, закономерному сужению спектра генов-кандидатов и их маркеров, рассматриваемых с точки зрения возможной предрасполагающей к болезням значимости. Кроме того, генетическая составляющая концепции синтропных болезней может способствовать решению проблемы молекулярной классификации патологии, впервые четко сформулированной В. МакКьюсиком (McKusick V.) в конце 60-х годов XX в., назвавшим исследователей, классифицирующих патологические фенотипы на основе цитогенетиче-ских и молекулярно-генетических методов, "объединителями" и "разделителями" ("lumpers and splitters") [5]. Сегодняшние систематики патологии человека также опираются на принципы, сформулированные в дискуссиях о "генетической нозологии" [6, 7].

В настоящем сообщении представлены результаты поиска синтропных генов аллергических заболеваний (ЛЗ) на основании сведений интернет-ресурса HuGE Navigator, а также результаты анализа кластеризации АЗ по данным об общности и специфичности ассоциированных с ними генов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен анализ общности генов, ассоциированных с аллергическими заболеваниями, рассматриваемыми в качестве примера синтропии: атопическая бронхиальная астма (БА), атопиче-ский дерматит (АД), аллергический ринит (АР), пищевая аллергия (ПА), лекарственная аллергия (ЛА), поллиноз (П), крапивница и отек Квинке (К/ОК). Кроме того, в анализ включили уровень иммуноглобулина-E (IgE).

Информация о генах получена из базы данных HuGE Navigator (http://www.hugenavigator.net) путем формирования соответствующих поисковых запросов (англоязычные названия заболеваний). Основой проекта являются публикации в PubMed [8]. При поиске генов программа ранжирует их в соответствии с найденным баллом (score), который рассчитывается по формуле:

Score = H/EH¡ + GA/EGA, + GWAS/EGWAS¡ +

+ MAfLMA, + GT/EGT,

где H — общее число статей в PubMed, в которых изучен данный ген при данной болезни; EH, — общее число статей в базе, посвященных данной болезни; GA — число генетических ассоциативных исследований с участием данного гена при данной болезни; EGA, — общее число ассоциативных исследований для данной болезни; GWAS — число полногеномных ассоциативных исследований с участием данного гена при данной болезни; EGWAS, — общее число полногеномных ассоциативных исследований для данной болезни; MA — число статей по мета-анализу ассоциаций с участием данного гена при данной болезни; EMA¡ — общее число статей по мета-анализу ассоциаций для данной болезни; GT — число статей по генетическому тестированию с участием данного гена при данной болезни; EGT, — общее число статей по генетическому тестированию для данной болезни.

В этом сообщении приняты к рассмотрению только гены, для которых значение балла составило не менее 0.01.

Данные об ассоциации генов с АЗ использовали для построения дендрограммы, отражающей близость/удаленность болезней относительно друг друга на основе общности связанных с ними генов. Дендрограмма построена с помощью иерархического кластерного анализа; расчеты проведены по алгоритму невзвешенных парно-групповых средних, в качестве меры дистанциро-ванности объектов использовано эвклидово расстояние. Анализ проведен с использованием программы STATISTICA for Windows 7.0 ("Statsoft", USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Поиск и характеристика синтропных и дис-тропных генов для конкретных групп заболева-ний-синтропий — по-видимому, нетривиальная задача, однако она может получить хотя бы частичное решение путем анализа доступной в публичных базах данных информации об ассоциации генов с клиническими фенотипами. Одним из таких ресурсов является HuGE Navigator, заявленный как интегрированная база знаний по генетическим ассоциациям и эпидемиологии генома человека. HuGE Navigator является частью проекта The Human Genome Epidemiology Network (Hu-GENet™) и предоставляет свободный доступ к постоянно обновляющейся базе данных по генетической эпидемиологии человека, включая информацию о популяционной частоте генетических вариантов, ассоциациях генов с заболеваниями, взаимодействиях ген—ген и ген—среда, а также информацию по оценке эффективности генетических тестов [8].

Недавнее исследование, направленное на поиск синтропных генов болезней сердечно-сосудистого континуума [4], подтвердило высокую информативность и пригодность HuGE Navigator для такого рода работ.

В настоящем сообщении представлены результаты поиска общих (синтропных) генов для другой распространенной группы болезней — АЗ, рассматриваемых в качестве примера синтропии: БА, АД, АР, ПА, ЛА, П, К/ОК. Кроме того, в анализ включили уровень IgE, поскольку опосредованная антителами этого класса аллергия является наиболее частой.

Общей характеристикой патогенеза АЗ является гиперчувствительность немедленного типа, которая может быть реализована через различные механизмы: IgE-опосредованный (реагиновый), цитотоксический или иммуннокомплексный. Ре-агиновый тип аллергии, или атопия, вероятно наиболее распространен; в то же время клинически сходные АЗ могут иметь разные молекулярные механизмы патогенеза, в том числе и неиммунологические (псевдоаллергия), в связи с этим клиническая классификация АЗ — непростая задача [9]. Общими свойствами АЗ являются, как правило, семейное накопление, что предполагает важность генетических факторов в их этиологии и патогенезе, а также тенденция к совместному проявлению [10—14]. Так, исследованием 2270 детей в США установлено, что при наличии БА относительный риск любого второго АЗ варьирует от 1.8 до 4.8, при наличии АР — от 2.0 до 12.9 [13]. Сходные результаты получены в исследовании 3916 пациентов во Франции; однако было показа-

СИНТРОПНЫЕ ГЕНЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 257

Синтропные гены аллергических заболеваний и IgE

Ген Продукт гена Хромосомная локализация Score*

IL13 Интерлейкин-13 5q31 0.198 (0.109- 0.625)

IL4RA а-цепь рецептора к интерлейкину-4 16p12.1-p11.2 0.177 (0.081- 0.338)

HLA-DRB1 Антиген гистосовместимости II класса DRpl 6p21.3 0.166 (0.044- 0.486)

IL4 Интерлейкин-4 5q31.1 0.165 (0.045- 0.311)

HLA-DQB1 Антиген гистосовместимости II класса DQP1 6p21.3 0.121 (0.044- 0.338)

LTC4S Лейкотриен-С4-синтаза 5q35 0.096 (0.022- 0.256)

IL10 Интерлейкин-10 1q31-q32 0.092 (0.023- 0.153)

MS4A2 Fc-фрагмент высокоаффинного рецептора ^Е 11q13 0.083 (0.022- 0.167)

TGFB1 Трансформирующий ростовой фактор в1 19q13.2 0.055 (0.015- 0.113)

HLA-DQA1 Антиген гистосовместимости II класса DQа1 6p21.3 0.053 (0.019- 0.081)

* Среднее значение и размах (в скобках) величин балла (score), показателя степени доказанности связи гена с заболеванием, рассчитываемого программой HuGE Navigator, для исследованных АЗ; гены в таблице упорядочены в порядке уменьшения среднего значения балла.

но, что имеет место тенденция к более высокому риску проявления однотипных АЗ: например, чаще сочетаются друг с другом заболевания с преимущественно кожной симптоматикой (АД, К/ОК, контактный дерматит) или заболевания, затрагивающие респираторный тракт (БА, АР, синусит, носовые полипы) [11]. Наконец, АЗ могут последовательно сменять д

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком