ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК, 2010, том 431, № 4, с. 500-502
ФИЗИЧЕСКАЯ ^^^^^^^^^^^^ ХИМИЯ
УДК 541.64:547.458.81
СОЗДАНИЕ БИОРАЗЛАГАЕМОЙ КОМПОЗИЦИИ ПОЛИГИДРОКСИБУТИРАТ-ХИТОЗАН-РИФАМПИЦИН ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ТРАНСПОРТА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
© 2010 г. А. Л. Иорданский, С. З. Роговина, Р. Ю. Косенко, Е. Л. Иванцова, Э. В. Прут
Представлено академиком А.А. Берлиным 09.11.2009 г. Поступило 11.11.2009 г.
Создание терапевтических систем для пролонгированного и адресного транспорта биологически активных веществ является актуальной, но чрезвычайно трудной для практической реализации задачей. Интенсивные исследования различных полимерных лекарственных форм [1] позволили сделать два принципиальных вывода: во-первых, на микро- и наноуровнях наибольшие преимущества получают биоразлагаемые полимерные системы, макромолекулы которых де-структируют до нетоксичных промежуточных или конечных продуктов [2]; во-вторых, поиск полимерных носителей требует использования смесе-вых композиций при условии, что их физико-химические и транспортные характеристики превосходят характеристики исходных полимеров [3].
В настоящей работе предлагается новая терапевтическая система на основе бактериального поли-3-гидроксибутирата (ПГБ) и хитозана с инкапсулированным в ней антибиотиком широкого действия рифампицином (3-[[(4-метил-1-пиперазинил)ими-но]метил]рифамицин). Выбор компонентов смеси определялся тем, что оба биополимера биосовместимы и способны к ферментативной и гидролитической деструкции [4—6]. Перспективность смеси ПГБ—хитозан обусловлена структурой ее компонентов. Если полиэфир ПГБ достаточно гидро-фобен и его сорбционная способность по отношению к воде не превышает 1 мас. % [7], то равновесная сорбция воды в хитозане благодаря наличию аминных и гидроксильных групп достигает десятков процентов. Поэтому варьирование соотношения между компонентами позволит регулировать содержание воды в композиции, а функциональные группы полисахарида будут способствовать существенному повышению сорбционной емкости лекарственных веществ в данной смеси.
Институт химической физики им. Н.Н. Семенова Российской Академии наук, Москва
Смешение ПГБ с неплавким полисахаридом (хитозаном) при различном соотношении компонентов проводили в смесителе Brabender (Германия) при 150°С. Из образовавшегося порошка были получены пленки. Скорость высвобождения рифампицина из пленок ПГБ—хитозан в фосфатный буфер измеряли по стандартной методике с помощью спектрофотометра Beckman DU40 (Германия). Регистрацию ДСК-термо-грамм проводили на приборе STA 449 F3 Jupiter (фирма "NETZSEH", Германия). Морфологию смесей изучали с помощью растрового электронного микроскопа JEOL JSM-5300LV.
На рис. 1 приведена микрофотография смеси ПГБ—хитозан (1 : 1). Видно, что в системе образуются две несмешивающиеся фазы, т.е. компоненты несовместимы. Дисперсные области размером в 10 мкм принадлежат хитозану, а дисперсионная среда — ПГБ. Морфология образца характеризу-
Рис. 1. Микрофотография поверхности пленки смеси ПГБ—хитозан (1 : 1).
СОЗДАНИЕ БИОРАЗЛАГАЕМОЙ КОМПОЗИЦИИ
501
Рис. 2. ДСК-термограммы плавления пленок при различном составе смеси:
ПГБ (1), ПГБ—хитозан в соотношениях 4 : 1 (2), 3 : 2 (3), 1 : 4 (4), хитозан (5).
Рис. 3. Кинетические кривые высвобождения рифам-пицина из пленок с различным соотношением компонентов смеси:
ПГБ : хитозан = 9 : 1 (1), 4 : 1 (2), 7 : 3 (3), 3 : 2 (4), 1 : 1 (5).
ется однородным распределением дисперсных частиц в матрице. Отсутствие совместимости компонентов в случае биодеградируемых композиций не является препятствием для их использования в качестве лекарственных матриц. Как правило, такие системы демонстрируют ускоренное биоразложение, так как доступность атаки воды и ферментов в гетерогенных структурах облегчается по сравнению с гомогенной средой.
На кривых ДСК смесей при их нагревании и охлаждении регистрируется только один пик, соответствующий плавлению и кристаллизации ПГБ соответственно. Температура плавления (максимум эндотермы) зависит от состава композиции (рис. 2). С ростом содержания хитозана в смеси ПГБ—хитозан (кривые 2—4) температура плавления смещается в область низких температур вплоть до соотношения 3 : 2 (кривая 3) в смеси ПГБ—хитозан. Эти результаты свидетельствуют об ограниченном взаимодействии компонентов в аморфной фазе и в расплаве. Нельзя исключить, что в области умеренных температур механизм таких взаимодействий включает формирование межмолекулярных водородных связей между атомом кислорода эфирных групп ПГБ и подвижными атомами водорода, принадлежащими аминным и гидроксильным группам хитозана.
Инкапсуляция лекарственного вещества (ЛВ) в двухфазной полимерной системе, где компоненты существенно различаются по степени гид-рофильности, определяется полярностью молекул ЛВ. Следовательно, варьируя соотношение компонентов в смеси ПГБ—хитозан, можно влиять на механизм контролируемого высвобождения ЛВ. На рис. 3 представлены кинетические
кривые контролируемого высвобождения ри-фампицина из пленок смеси ПГБ—хитозан. Как видно из рисунка, введение в систему гидрофильного компонента — хитозана — изменяет характер кинетических кривых высвобождения ЛВ. На кривых 2—5 имеет место линейная зависимость, отражающая равномерное выделение ЛВ в водную среду, тогда как для кривой 1 этот эффект выражен достаточно слабо. При этом тангенс наклона таких участков возрастает с увеличением содержания хитозана.
Анализ представленных кинетических кривых выхода рифампицина показывает, что механизм высвобождения определяется суперпозицией двух процессов: собственно десорбцией ЛВ по диффузионному механизму и гидролитической деструкцией ПГБ, наиболее отчетливо проявляющейся после завершения начального диффузионного этапа. Из-за деструкции высвобождение рифампицина имеет линейный характер в течение последних 28—30 сут. Диффузионно-кинетическое уравнение, описывающее нелинейную и линейную стадии, может быть представлено в виде суммы двух вкладов: десорбции по диффузионному механизму и высвобождения по реакции нулевого порядка. С целью разделения диффузионной и кинетической составляющих было проведено компьютерное моделирование линейного вклада деструкции в общее значение концентрации ЛВ. Результат обработки кинетических кривых, относящейся к диффузионному процессу, представлен на рис. 4. Приведенные кинетические параметры необходимы для полного описания системы ПГБ—хитозан—рифампицин.
502
ИОРДАНСКИЙ и др.
1.6
1.2
о
CNI
О
о" 0.8
0.4
f
\
50 60 70 80 90
[ПГБ], мас. %
Рис. 4. Зависимость коэффициента диффузии ри-фампицина от состава смеси.
Таким образом, анализ кинетических кривых высвобождения ЛВ в сочетании с результатами, полученными при исследовании морфологии и измерения теплофизических характеристик, показал, что кинетика высвобождения ЛВ зависит как от процесса диффузии, так и от процессов гидролитической деструкции. Существование на кинетических кривых протяженного линейного участка позволит использовать композицию ПГБ—хитозан—рифампицин в качестве совре-
менной терапевтической системы для локальной контролируемой доставки ЛВ.
Авторы благодарны К.З. Гумаргалиевой и А.Г. Филатовой (ИХФ РАН) за микрофографию, полученную методом СЭМ, и ее интерпретацию, а также А.В. Грачеву (ИХФ РАН) за результаты ДСК и их обсуждение.
Работа выполнена при поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН "Фундаментальные науки — медицине" (проект 12П-09) и Российского фонда фундаментальных исследований (грант 08—03—00929).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Bikiaris D., Koutris E, Karavas E. // Recent Patents on Drug Delivery & Formulation. 2007. V. 1. № 3. Р. 201.
2. Wan W.K., Yang L., Padavan D.T. // Nanomedicine. 2007. V. 2. № 4. Р. 483-509.
3. Siepmann F., Siepmann J., Walther M. et al. // J. Controlled Release. 2008. V. 125. № 1. P. 1-15.
4. Bonartsev A.P., Iordanskii A.L., Bonartseva G.A., Zaik-ov G.E. // Polymers Res. Journal. 2008. V 2. № 2. P. 127-160.
5. Shishatskaya E.I. // Macromol. Symp. 2008. V 269. № 1. P. 65-81.
6. Sahoo D., Sahoo S., Mohanty P. et al. // Designed Monomers and Polymers. 2009. V. 12. № 5. P. 377404.
7. Iordanskii A.L., Pankova R.Yu., Kosenko A.A. et al. In: Polymer and Biopolymer Analysis and Characte-riza-tion. N. Y: Nova Sci., 2007. Ch. 8. P. 103-116.
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.