УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2012, том 132, № 5, с. 506-526
УДК 577.125
СТАНОВЛЕНИЕ В ФИЛОГЕНЕЗЕ ЛИПОПРОТЕИНОВ НИЗКОЙ, ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ И ИНСУЛИНА. ЛИПОТОКСИЧНОСТЬ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И ЛИПИДОВ. ПОЗИЦИОННЫЕ ИЗОМЕРЫ ТРИГЛИЦЕРИДОВ
© 2012 г. В. Н. Титов, И. А. Востров, Ю. К. Ширяева, С. И. Каба
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития РФ, Москва E-mail: vn_titov@mail.ru
Первыми в филогенезе начали функционировать апоА-1 липопротеины (ЛП) высокой плотности, позже - апоВ-100 ЛП низкой плотности (ЛПНП) и намного позже, при становлении биологической функции локомоции, сформировались апоЕ/В-100 ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП). Основным регулятором функции последних стал инсулин (ИНС), который призван реализовать одну биологическую реакцию - обеспечение энергией биологической функции локомоции. ЛПНП переносят к клеткам эссенциальные ненасыщенные линолевую и линоленовую жирные кислоты (нена-ЖК) и эссенциальные полиеновые арахидоновую и эйкозапентаеновую (ЭС поли-ЖК), из которых клетки синтезируют фосфолипиды и биологически активные эйкозаноиды. ЛПОНП переносят пальмитиновую насыщенную ЖК (пальм. н-ЖК) и олеиновую мононасыщенную ЖК, которые клетки окисляют с целью наработки энергии. Патология ЛПНП встречается редко; все, что мы именуем патологией ЛПНП есть патология ЛПОНП, которые приобретают плотность ЛПНП. Причиной этого наиболее часто является нарушение чувствительности клеток к ИНС - резистентность к ИНС. Вся патология ЛПОНП связана с нарушением обеспечения клеток энергией. В гепа-тоцитах метаболизм экзогенной пальм. н-ЖК и эндогенной, синтезированной in situ из углеводов пищи (из глюкозы (ГЛЮ)) регулирован по-разному: первые реакции индуцированы субстратом -н-ЖК, вторые - содержанием в пище углеводов, ГЛЮ и действием ИНС. Этиологическая основа атеросклероза - нарушение поглощения клетками ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза и внутриклеточный дефицит ЭС поли-ЖК; патогенетическая основа - нарушение гидролиза триглицеридов (ТГ) в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП, формирование афизиологичных пальмитиновых и олеиновых ЛПНП. Ядерная магнитная резонансная спектроскопия выявляет в ЛПНП четыре субкласса: ЛПНП-1 - олеиновые ЛПОНП при мутациях и гипоэкспрессии апоЕ; ЛПНП-2 - это избыток экзогенных углеводов и накопление в олеиновых ЛПОНП таких эндогенных ТГ, как пальмито-ил-олеил-пальмитат; ЛПНП-3 - это линолевые и линоленовые ЛПНП; ЛПНП-4 - избыток пальм. н-ЖК в пище и накопление в пальмитиновых ЛПОНП таких ТГ, как пальмитоил-пальмитоил-олеат. Основой патогенеза неалкогольной жировой болезни печени является накопление в цитозоле ге-патоцитов таких ТГ, как пальмитоил-пальмитоил-пальмитат. Липотоксичностью обладает пальм. н-ЖК не только в полярной форме неэтерифицированной ЖК, но и в форме пальмитиновых ТГ -трипальмитатат. Синтез афизиологичных позиционных изомеров ТГ - важное звено в патогенезе атеросклероза, сахарного диабета, метаболического синдрома и ожирения.
Ключевые слова: жирные кислоты, липопротеины, резистентность к инсулину, атеросклероз, неалкогольная жировая болезнь печени, триглицериды.
Более 60 лет назад, в середине прошлого века, использование метода аналитического ультрацентрифугирования и рефрактометрии позволило увидеть спектр белков переносчиков липидов -липопротеинов (ЛП), белок-липидных комплексов в плазме крови с разной величиной плотности в гидратированной среде изотонического, забуференного раствора [34]. Позже все классы
и субклассы ЛП, которые стали выделять в интервалах плотностей при препаративном ультрацентрифугировании, стали именовать на основе величины их плотности (рис. 1). При зональном ультрацентрифугировании в возрастающем градиенте плотности раствора хлорида натрия и калия ЛП всплывают (флотируют) в следующем порядке: хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой
Рис. 1. Классификация липопротеинов на основе аналитического ультрацентрифугирования: Sf - коэфициент флотации по Сведбергу; 1.007 - гидратированная плотность раствора; А - ангстрем, диаметр липидпереносящих макромолекул белка. ЛНП - апоВ-100 липопротеины; ЛВП - липопротеины высокой плотности; 1, 2 и 3 - субклассы ЛВП.
плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП), ЛП высокой плотности (ЛПВП). Использование метода капиллярного изотахофореза позволяет разделить ЛПНП на четыре субкласса. Далее установлены специфичные белки, которые формируют отдельные классы белок-липидных комплексов, выяснены особенности их структуры [15] и те липиды, которые апобелки переносили к клеткам в составе ЛП. Наглядность спектра ЛП по плотности сформировала представление, что в этой последовательности ЛП проявляют и физиологичное действие - перенос к клеткам жирных кислот (ЖК). Когда же выясняли, что а) ЛПОНП и ЛПНП сформированы одним стационарным апобелком (апоВ-100) и б) при гидролизе тригли-церидов (ТГ) в ЛПОНП и уменьшении количества связанных липидов ЛПОНП приобретают плотность ЛПНП, представления о том, что ЛПОНП являются функциональными предшественниками
ЛПНП, стало общепризнанным. Однако не обращено внимание на то, что все клетки поглощают ЛПОНП путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоци-тоза. ЛПНП же поглощают далеко не все клетки in vivo и делают это они через иные, чем апоВ-100, рецепторы. На плазматической мембране оседлых макрофагов нет апоВ-100 рецепторов, а есть транслоказа CD36 для насыщенных ЖК (н-ЖК) и мононенасыщенных ЖК (моно-ЖК) -длинноцепочечных ЖК [30, 53].
Если жизнь - способ существования белковых тел, то ЖК в форме эфиров с трехатомным спиртом глицерином в форме полярных глицеридов фосфолипидов (ФЛ) и неполярных липидов ТГ обеспечивают все условия этого существования. Для этого in vivo:
- ЖК формируют клеточные и субклеточные структуры (плазматические бислойные и однослойные мембраны из ФЛ, структуры рафтов
(плотов) в клеточных мембранах, а также ком-партменты клеток, в которых раздельно происходит реализация функциональной активности протеинов;
- ЖК являются экзогенными субстратами, при Р-окислении которых в митохондриях клеток в цикле Кребса происходит синтез макроэргиче-ского АТФ;
- ЖК в форме ТГ являются субстратом, из которого клетки формируют энергетические запасы для реализации биологической функции локомо-ции (функции активного движения при миграции и перелетах, при убегании и погоне);
- эссенциальные полиеновые ЖК (ЭС поли-ЖК) являются субстратами, из которых с ранних ступеней филогенеза клетки синтезируют гуморальные медиаторы - эйкозаноиды (простациклины, тром-боксаны и лейкотриены); последние регулируют метаболизм на уровне филогенетически ранних паракринных сообществ клеток - структурных и функциональных единиц каждого из органов;
- ЖК являются компонентами биологически активных гуморальных медиаторов, которые регулируют функции клеток, включая фактор активации тромбоцитов, липополисахариды грамотрицательных бактерий, а также такое специфичное свойство липидов - быть поверхностно активными сурфактантами пневмоцитов.
Липиды и липопротеины - транспортные формы жирных кислот
Липиды-это ЖК и все соединения, в которые ЖК входят [16]. Холестерин (ХС) - одноатомный, вторичный, циклический, гидрофобный спирт и к липидам отношения не имеет. Однако, когда ХС взаимодействует с ЖК при формировании непо-
лярной формы (холестероларахидонат, холесте-рололеат), эфиры ХС являются липидами. Если арахидоновую ЖК не этерифицировать со спиртом ХС и не превратить в неполярную форму, клетки не смогут поглотить ее в составе ЛПНП. ЛПНП переносят к клеткам столько ЭС поли-ЖК (эквимолярно), сколько они содержат ХС. В филогенезе самые ранние мембраны клеток, можно полагать, состояли из полярных ЖК; позже сформировался бислой из полярных фосфатидилхоли-нов (лецитина), более гидрофобных сфингомие-линов (рафты) и менее гидрофобных кластеров аннулярных ФЛ. В каждой молекуле лецитина и сфингомиелина этерифицирована насыщенная С16 : 0 пальмитиновая ЖК (пальм. н-ЖК). В лецитине приматов и человека в позиции sn-1 этерифицирована пальм. н-ЖК, а в sn-2 экзогенная ненасыщенная (нена-ЖК) С18:2 линолевая или С18:3 линоленовая с двумя, тремя двойными связями (ДС). Именно количество ДС в нена-ЖК, особенности их стерической формы определяют основные физико-химические параметры плазматической мембраны клеток, ее жидкостность и микровязкость (рис. 2).
Ни приматы, ни человек не могут синтезировать ЖК, которые имеют в структуре более одной ДС ( —С = С —). Нена-ЖК синтезируют только клетки растений; для человека все они являются эссенциальными (ЭС незаменимыми); это С18 : 2 линолевая, а- и у- С18 : 3 линоленовые нена-ЖК; также ю-6 С20: 4 арахидоновая (арах.) и ю-3 С20 : 5 эйкозапентаеновая (эйкоза) ЭС поли-ЖК [29, 54]. И если нарушено поступление с пищей ЭС поли-ЖК, афизиологичные изменения развиваются в каждой из клеток in vivo, в каждом паракринном сообществе и органе. Чем выше ХС-ЛПНП и содержание ЭС поли-ЖК в составе ЛПНП при снижении биодоступности (блокада поглощения клетками ЛПНП), тем более выра-
Wvw w^S'
Рис. 2. Схематичная (стерическая) структура фосфатидилхолинов: 1 - с двумя насыщенными ЖК; 2 - симметричные фосфа-тидилхолины с двумя нена-ЖК, 3 - асимметричные фосфолипиды с одной н-ЖК и нена-ЖК.
жены афизиологичные изменения в паракринных сообществах клеток и в каждой клетке [17].
Если химики делят ЛП на насыщенные, моно-еновые и полиеновые, мы предлагаем использовать биологическую классификацию ЖК, исходя из роли, которую им отводят сами клетки in vivo. н-ЖК и моно-ЖК являются субстратами для окисления в митохондриях, образования АТФ и удовлетворения потребностей в энергии. Клетки используют нена-ЖК как предшественники синтеза ФЛ и построения плазматической мембраны. Из ЭС поли-ЖК клетки синтезируют биологически активные эйкозаноиды и аннулярные ФЛ. Животные потребляют с пищей преимущественно н-ЖК + моно-ЖК; в десятки раз меньше потребности организма в нена-ЖК; еще на порядок меньше необходимое количество ЭС поли-ЖК. В полярной неэтерифицированной форме ЖК переносит альбумин (АЛБ); он имеет два сайта для специфичного связывания С16-С18 н-ЖК и моно-ЖК и несколько неспецифичных мест связывания. АЛБ не связ
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.