ОНТОГЕНЕЗ, 2008, том 39, № 3, с. 165-189
== ОБЗОРЫ
УДК 591
СТЕРОЛЫ И ИХ ТРАНСПОРТ В РАЗВИТИИ ЖИВОТНЫХ
© 2008 г. А. П. Перевозчиков
Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН 197376 Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12 Санкт-Петербургский государственный университет 199034 Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9 E-mail: ipp@iem.sp.ru Поступила в редакцию 02.02.07 г. Окончательный вариант получен 08.10.07 г.
Представлен сравнительный анализ содержания различных стеролов в составе клеток беспозвоночных и позвоночных животных, их происхождения (эндогенные, пищевые источники) и значения для прохождения жизненного цикла. На основании приводимого материала делается предположение об изначально сигнальной роли стеролов (у всех групп многоклеточных животных) в поддержании жизнедеятельности, а затем уже (у позвоночных) об обязательном включении определенных стеролов в качестве пластического компонента в состав клеточных мембран.
Ключевые слова: стеролы, холестерин, транспорт стеролов, стероидные гормоны, рецепторы стеролов, аполипофорины, аполипопротеины, развитие беспозвоночных и позвоночных животных.
Благодаря успехам клеточной биологии концепция передачи сигналов между клетками (сигна-линг) занимает одно из главных мест и в биологии развития, так как служит для объяснения молекулярных основ гаметогенеза, оплодотворения, раннего развития, морфогенеза и роста зародышей (Gilbert, 2003). Она используется для описания взаимосвязи между процессами клеточной диф-ференцировки и пролиферации, эмбриональной индукции, клеточных движений и межклеточных взаимодействий, апоптоза и клеточного стресса (Leyton, Quest, 2004). Наряду с действием на клетку паракринных факторов и гормонов белкового происхождения в передаче сигналов, направленных внутрь клеток, могут принимать участие и низкомолекулярные вещества различной химической природы, например ретиноевая кислота и стероиды (Krauss, 2003). Недавно исследователи обратили внимание на липиды, среди которых были идентифицированы молекулы, участвующие в передаче сигналов между клетками (церамиды) (Ceramide ... , 2006). В настоящем обзоре предпринята попытка проанализировать роль стеролов и систем их транспорта в межклеточном сигналинге в ходе развития животных, используя сравнительный подход к оценке вклада стеролов в процессы передачи сигналов у животных, находящихся на разных ступенях эволюционной лестницы. Из-за обилия сведений о функциях стероидных гормонов (специфических полиоксистеролов) в жизнедеятельности животных здесь будут лишь частично затронуты вопросы, необходимые для освещения роли собственно стеролов.
Липиды - энергетически и структурно важные вещества, составляющие значительную часть клеточного материала эукариот (Климов, Ни-кульчева, 1999). В качестве липидов у животных фигурируют глицериды - эфиры жирных кислот и глицерина (ди- и триглицериды), сфингозиды -эфиры жирных кислот и сфингозина, фосфоли-пиды (главным образом фосфатидилхолин, фос-фатидилсерин, фосфоэтаноламин, сфингомие-лин, фосфоинозитиды), гликолипиды (церебро-зиды, ганглиозиды), стеролы и, по некоторым представлениям, жирные кислоты. Часть липидов является пластическим компонентом клеток и входит в состав различных мембран (сфинголи-пиды, фосфолипиды и стеролы); другие являются для клеток одними из главных энергетических субстратов (глицериды и жирные кислоты); третьи могут рассматриваться как внутриклеточные сигнальные молекулы - вторичные мессенджеры (фосфоинозитиды). Липиды в больших количествах требуются для образования новых клеток в случаях их массовой пролиферации (например, в процессе морфогенеза) или для обеспечения усиленных физических нагрузок клеток и их производных (мышцы). Для осуществления программ устойчивого (воспроизводимого) развития многоклеточного животного из яйца липиды запасаются в ооците (часто совместно с желточным белком в ходе вителлогенеза) (Rothchild, 2003).
В связи со сказанным выше, липиды должны исправно поставляться к местам их использования или хранения, кроме того, они могут синтезироваться и in situ. Итак, источников появления ли-
холестан
НО Н
26
СНз СНз
27
холестерол
НО
кампестерол
ситостерол
брассикастерол
стигмастерол
Рис. 1. Химическое строение стеролов и их предшественника: а - молекула холестана; б - холестерол/холестерин (дана стандартная нумерация позиций атомов углерода в молекуле); в - эргостерол - основной стерол многих грибов; г -различные стеролы растений (показаны в основном различия в боковых цепях - радикалах).
пидов в клетках три: синтез собственных липид-ных молекул, транспорт их из мест повышенного синтеза, транспорт пищевых липидов.
В последнее время стали различать пластическую (структурную), энергетическую и информационную (сигнальную) роли липидов. Из всех представителей широкого класса липидов (фос-фолипиды, гликолипиды, жирные кислоты и их эфиры с глицерином - глицериды или со сфинго-зином - сфингозиды, а также стеролы) мы остановимся на структурной и сигнальной роли стеролов в жизнедеятельности животных. Как уже говорилось, будут затронуты вопросы участия стеролов в развитии, а также эволюционного из-
менения в спектре и роли стеролов и их производных у многоклеточных животных в широком ряду от простейших беспозвоночных до высших позвоночных.
СТЕРОЛЫ, ИХ СВОЙСТВА И ВСТРЕЧАЕМОСТЬ В ПРИРОДЕ
Химическое строение. Стеролы (или стерины в немецкой терминологии) - ненасыщенные полициклические спирты, в основе своей состоящие из циклопентанпергидрофенантренового ядра и бокового радикала - холестана (рис. 1, а), 3-й атом углерода которого соединен с гидроксилом (холе-
станол); кроме того, в состав молекулы стерола входят различные радикалы (боковые цепи). Наиболее известным представителем стеролов является холестерол (холестерин - от немецк. "cholesterin"), содержащий протяженную боковую цепь, которая присоединяется к 17-му атому циклопентапергидрофенантрена, несущий гид-роксильную группу в третьем положении и в целом насчитывающий 27 атомов углерода - С27 (рис. 1, б). Другие стеролы могут отличаться от холестерола (ХС) протяженностью основного бокового радикала, расположением и характером дополнительных радикалов, положением и числом двойных связей в кольцах ядра (рис. 1, в, г). Предшественниками стеролов на начальных этапах цепочки реакций их биосинтеза (всего более 20 этапов) являются линейные углеводородные соединения изопренового ряда (содержат ненасыщенные связи), которые циклизуются и принимают окончательный вид с помощью специфических ферментов. Первоначальным субстратом синтеза ХС (как и ряда других изопреноидов) является ацетил-коэнзим A, а лимитирующим синтез ферментом - фермент начального этапа синтеза - ß-гидрокси-метилглутарил-коэнзим А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза). Стеролы могут окисляться в живых организмах до оксистеролов и других кислородосодержащих вариантов - стероидов. Многие специалисты называют стероидами всю многочисленную группу соединений, содержащих в виде ядра молекулу циклопентанпер-гидрофенантрена, что отличает их от других терпеноидов (Климов, Никульчева, 1999; Бере-зов, Коровкин, 2004). Мы для удобства изложения будем придерживаться данного нами определения стеролов и отличать их от других стероидов.
Структурные свойства холестерола. Структурные (пластические) свойства ХС из всех стеролов изучены наиболее хорошо. Он составляет около 20% всех липидов плазматической мембраны клеток млекопитающих. Примерно в тех же соотношениях с другими липидами он присутствует в составе клеточных мембран других позвоночных. У всех позвоночных он также входит в состав внутриклеточных мембран. ХС влияет на биофизические параметры мембраны - ее текучесть, от него зависит проницаемость мембраны для потоков различных ионов. ХС является главным (и, по-видимому, единственным) представителем стеролов у всех позвоночных животных и синтезируется, насколько известно, всеми типами их клеток. Кроме того, ХС является субстратом для синтеза желчных кислот, витамина D и стероидных гормонов клетками определенных типов. Однажды синтезировавшись, молекулы ХС практически не разрушаются в организме до составляющих их линейных изопреновых структур. Первичные продукты катаболизма ХС - 7, 12-гидрок-
сихолестеролы (7, 12-ОН-ХС). Эти гидроксисте-ролы (не содержащие двойных связей в циклическом ядре) образуются в печени и составляют основу для формирования первичных желчных кислот (C24-OOH) : холевой (3, 7, 12-OH) и хенодезок-сихолевой (3, 7-OH). Первичные желчные кислоты у млекопитающих конъюгируют с таурином и глицином, образуя тауро- и гликохолаты. Через желчные протоки и желчный пузырь конъюгаты первичных желчных кислот попадают в кишечник, где частично диссоциируют. "Освобожденные" первичные холевые кислоты преобразуются (дегидроксилируются по 7-му положению углерода) с помощью кишечных бактерий во вторичные желчные кислоты: дезоксихолевую и литохоле-вую, которые выводятся из организма в составе фекальных масс совместно со свободным ХС и с еще одним его производным, созданным при помощи кишечных бактерий и восстановленным ХС -копростанолом (Климов, Никульчева, 1999).
Распространенность стеролов у различных организмов. У бактерий, как известно, ни ХС, ни другие стеролы не входят в состав клеточных мембран. В то же время представители различных родов бактерий, например кооккобациллы (Rhodococcus), актиномицеты (Mycobacterium) и многие другие, способны гидролизовать стероидные кольца, таким образом полностью расщепляя стеролы, попавшие в бактериальный организм (Gargile, McChesney, 1974; Smith et al., 1993; Van der Geize et al., 2000).
Некоторые простейшие представители эука-риот (одноклеточные организмы) уже способны синтезировать и использовать стеролы для внутренних нужд. Так, трипаносомы (паразитирующие на животных и растениях) в отсутствие поставок стеролов с пищей синтезирут собственный стерол - эргостерол Trypanosoma brucei (Coppens, Courtoy, 2000) и Phytomonas sp. (Nakamura et al., 1999). Эргостерол синтезируется и клетками дрожжей Saccharomyces cerevisiae (Shobayashi et al., 2005). Мн
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.