ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2015, том 65, № 1, с. 19-32
= ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 612.821
СТРЕСС-РЕАКТИВНОСТЬ И СТРЕСС-УСТОЙЧИВОСТЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ: РОЛЬ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ
© 2015 г. Г. А. Григорьян, Н. В. Гуляева
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва, e-mail: grigorygrigoryan@hotmail.com Поступила в редакцию 12.10.2014 г. Принята в печать 20.10.2014 г.
В работе рассмотрены данные эпигенетических исследований реактивности и устойчивости к развитию депрессии у животных и человека, переживших стресс в разные периоды жизни. Экспрессия определенных генов в специфических структурах мозга контролируется модификациями хроматина, в первую очередь, процессами ацетилирования и метилирования гистонов. Обсуждается эпигенетическая модуляция генов, связанных с развитием продепрессивных и антидепрессивных реакций на стресс (серотониновые транспортер и рецепторы, кортикотро-пин рилизинг гормон, глюкокортикоиды и их рецепторы, BDNF и другие нейротрофические факторы).
Ключевые слова: ген, гистон, ацетилирование, метилирование, депрессия, хронический стресс "социального поражения", тест "вынужденного плавания", гиппокамп, BDNF.
Stress Reactivity and Stress-Resilience in the Pathogenesis of Depressive Disorders: Involvement of Epigenetic Mechanisms
G. A. Grigoryan, N. V. Gulyaeva
Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology RAS, Moscow, e-mail: grigorygrigoryan@hotmail.com
The data of epigenetic studies of stress reactivity and resilience in the pathogenesis of depression in experimental animals and humans subjected to stress at different periods of life are analyzed. Specific chromatin modifications, first of all histone acetylation and methylation, are controlling expression of definite genes in distinct brain structures. Epigenetic modulation of particular genes related to development of pro-depressive or antidepressive stress response are discussed (5HT transporter and receptors, corticotropin releasing hormone, glucocorticoid and their receptors, BDNF and other neurotrophic factors).
Keywords: gene, histone, acetylation, methylation, depression, chronic stress of social defeat, forced swimming test, hippocampus, BDNF.
DOI: 10.7868/S0044467715010037
Депрессии являются одним из самых распространенных заболеваний современного мира с тяжелыми последствиями, которые в крайних случаях приводят к полной социальной изоляции больных и нередко заканчиваются суицидами. В разные периоды жизни депрессией страдают от 10 до 40 процентов населения. Если говорить об отдельных симптомах депрессии, то число пациентов
окажется существенно выше. Не вызывает сомнения, что в основе развития депрессивных расстройств лежат хронические стрессы разной природы. Однако не у каждого человека стрессы, даже очень сильные и продолжительные, приводят к развитию депрессии. Это свидетельствует о том, что в мозге имеются определенные механизмы, которые обеспечивают адаптацию и устойчивость к
19
2*
стрессу и развитию депрессивных расстройств. Среди факторов, влияющих на эти механизмы, наиболее важными являются условия и образ жизни, наследственная предрасположенность, индивидуальные, половые, возрастные и другие особенности.
В ранний период постнатального развития механизмы мозга очень пластичны. В зависимости от условий жизни ребенка специфически организуются функции и структуры его организма, в особенности связанные с деятельностью гипоталамо-гипофизарной над-почечникой системы (ГГНС). В этот период имеются чувствительные временные окна, периоды, в которые в ответ на внешние воздействия обеспечивают запрограммированные структурно-функциональные перестройки, нацеленные на длительную адаптацию организма [Shonkoff et al., 2009]. Известно, что дети, чьи матери испытывали во время беременности сильный стресс, проявляли расстройства поведения и психические отклонения в зрелом возрасте [Talge et al., 2007]. Уэтих детей наблюдались те же признаки ди-срегуляции ГГНС, что и у их матерей [Markham, Koenig, 2011]. Помимо условий и образа жизни человека важную роль в происхождении депрессии играет фактор наследственности, которому отводят не менее 40% по потенциальной значимости [Sallivan et al., 2000]. Наличие короткого аллеля полиморфизма гена транспортера серотонина и снижение активности правой височно-теменной коры являются значимыми факторами риска для потомства [Talati et al., 2013]. Если в семье у одного из родителей имеется депрессия, то вероятность того, что она проявится у детей, в 1.5—3 раза выше, чем в семьях, в которых нет заболеваемости депрессией [Weissman et al., 1997]. Исследования однояйцовых близнецов показали, что, если у одного из них развивается депрессия, то вероятность того, что она проявится также у другого близнеца, составляет 93% [Heim, Binder, 2012].
За последние 10—15 лет появилось большое число работ, свидетельствующих о важной роли эпигенетических факторов в развитии депрессивных расстройств (см. обзоры [Hornung, Heim, 2014; Tsuji et al., 2014; Sun et al., 2013; Vialou et al., 2013; Zhang et al., 2013; Fagiolini et al., 2009]). Термин "эпигене-тика" подразумевает потенциально наследуемое, но модифицируемое внешней средой событие, связанное с регулированием генетической функции и экспрессией генов через
иные, чем кодируемые ДНК механизмы. Если геном определяет потенциальную генетическую информацию, то эпигеном выбирает из этого потенциального репертуара только те гены, которые реально подвергаются экспрессии. Таким образом, эпигенетические механизмы действуют как интерфейс между внешней средой и внутренним генетическим пространством, вызывая изменения регуляции экспрессии генов, иногда приводящие к серьезным расстройствам нормального поведения и выраженным психопатологиям [Bredy et al., 2010; Fagiolini et al., 2009; Jaenish, Bird, 2003].
Существуют два основных эпигенетических механизма — модификации гистонов хроматина и метилирование ДНК. Структурной единицей хроматинового комплекса является нуклеосома, надмолекулярная структура, участвующая в упаковке хромосом. Нуклеосома — октомер 4-х основных гистонов H2A, H2B, H3 и H4, а пятый, наиболее крупный гистон H1, связывается с ДНК в участке ее входа на нуклеосому и служит в качестве соединителя, связывающего нукле-осомы в структуры более высокого порядка. 75% массы гистонов образуют сердцевину нуклеосом, тогда как 25% выступают из нук-леосом в виде N-концов. Ремоделирование хроматина осуществляется за счет ковалент-ных модификаций на остатках гистонов с образованием открытых или закрытых состояний хроматина, позволяющих или не позволяющих генам экспрессироваться [Tsankova et al., 2006]. К таким ковалентным модификациям на N-концах относятся ацетилирова-ние, метилирование, фосфорилирование и некоторые другие процессы, которые связаны с изменением экспрессии генов [Tsankova et al., 2006]. Метилирование ДНК представляет собой ковалентную модификацию самой молекулы ДНК за счет ферментативного добавления метиловой группы в цитозин, представленный в цитозин-гуанозиновом нуклеотиде (CpG).
ВЛИЯНИЕ АЦЕТИЛИРОВАНИЯ ГИСТОНОВ НА УСТОЙЧИВОСТЬ
И РЕАКТИВНОСТЬ К СТРЕССУ И ПРОЯВЛЕНИЕ СИМПТОМОВ ДЕПРЕССИИ
Менее двадцати лет назад были обнаружены гистонацетилтрансферазы — ферменты, которые обеспечивают присоединение аце-
тильных групп к остаткам гистонов и способствуют активации транскрипционных процессов [Brownell et al., 1996; Ogryzko et al., 1996]. Примерно в это же время были обнаружены гистондеацетилазы, которые обеспечивают удаление ацетиловых групп из остатков гистонов и служат репрессорами транскрипции [Alland et al., 1997; Taunton et al., 1996]. Ацетилирование гистонов осуществляется главным образом в промоторных областях ДНК. Одним из механизмов, с помощью которых ацетилирование активирует процесс транскрипции, является нейтрализация положительного заряда молекулы гистона, в результате разрушаются его взаимодействия с отрицательно заряженной ДНК и создаются более благоприятные условия для модификаций структуры хроматина [Choi, Howe, 2009]. Гистонацетилтрансферазы типа А функционируют в пределах ядра, типа В — в цитоплазме клеток [Selvi, Kundu, 2009]. Гистондеаце-тилазы (ГДАЦ) представлены несколькими изоформами, которые локализованы в ядре и вовлекаются главным образом в эпигенетическую регуляцию или курсируют между ядром и цитоплазмой и осуществляют деацети-лирование гистонов и цитоплазматических белков. [Gao et al., 2002].
Ацетилирование в прилежащем ядре
В ряде работ было показано, что системное или внутрицеребральное введение ингибиторов ГДАЦ оказывает эффекты, аналогичные антидепрессантам [Yamawaki et al., 2012; Covington et al., 2011б, 2009; Uchida et al., 2011; Tsankova et al., 2006; Weaver et al., 2004]. У животных в условиях хронического стресса "социального поражения" (social defeat) (модель депрессии) вначале происходило кратковременное ослабление ацетилирования гистона 3 на лизиновом участке 14 (H3K14) в прилежащем ядре, но затем ацетилирование устойчиво усиливалось. Этому соответствовало уменьшение уровня ГДАЦ 2 [Covington et al., 2009]. Похожие изменения в прилежащем ядре наблюдались у больных депрессией в пост-мортальных исследованиях. Прямое введение ингибитора ГДАЦ класса 1, MS 275 в прилежащее ядро вызывало усиление ацети-лирования и оказывало антидепрессивное действие, сходные с эффектами ингибитора обратного захвата серотонина, флуоксетина [Covington et al., 2009]. Адаптивная роль усиленного ацетилирования, как механизма,
противодействующего развитию депрессии, была продемонстрирована в опытах на животных с оверэкспрессией доминантно-негативного гена ГДАЦ 2 в прилежащем ядре [Uchida et al., 2011]. Эти животные в отличие от контроля, проявляли выраженное "антидепрессивное" поведение. С другой стороны, животные с оверэкспрессией варианта ГДАЦ 2, который не содержит S-нитрозилированных участков и строго связан с хроматином, проявляли признаки "депрессивноподобного" поведения [Uchida et al., 2011]. Введение в прилежащее ядро ГДАЦ 5 (класс 2) оказывало антидепрессивное действи
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.