ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, Серия А, 2012, том 54, № 2, с. 215-223
МЕДИЦИНСКИЕ = ПОЛИМЕРЫ
УДК 541.64:532.72
СТРУКТУРА И ПРОЛОНГИРОВАННЫЙ ТРАНСПОРТ В СИСТЕМЕ БИОДЕГРАДИРУЕМЫЙ ПОЛИ(К-3-ГИДРОКСИБУГИРАТ)-ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО1
© 2012 г. Е. Л. Иванцова*, Р. Ю. Косенко*, А. Л. Иорданский*, С. З. Роговина*, Э. В. Прут*, А. Г. Филатова*, К. З. Гумаргалиева*, С. П. Новикова**, А. А. Берлин*
*Учреждение Российской академии наук Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН
119991 Москва, ул. Косыгина, 4 **Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН 121552 Москва, Рублевское ш. 135 Поступила в редакцию 03.05.2011 г.
Принята в печать 04.07.2011 г.
С целью создания новых биоразлагаемых систем для направленного транспорта лекарственных веществ, получены пленки поли(З-гидроксибутирата), содержащие в качестве модельного лекарственного вещества антибиотик — рифампицин в количестве 5—15 мас. %. Поверхности пленок изучены методом растровой электронной микроскопии. Установлено наличие различных структурных элементов (глобул и фибрилл). При этом степень пористости полимерных образцов, выделенных из расплава и из раствора, различны. Показаны кинетические кривые высвобождения рифампицина, имеющие аномальный характер. Анализ кривых показал, что высвобождение рифампицина определяется суперпозицией двух процессов: собственно его десорбцией по диффузионному механизму (нелинейный участок) и гидролитической деструкцией поли(З-гидроксибутирата) (протяженный линейный участок), отчетливо проявляющейся после завершения диффузионного этапа. Представлена диффузионно-кинетическая модель процесса.
Внимание исследователей к полимерам, производство которых основано на природных возобновляемых ресурсах, неуклонно возрастает. Это связано с необходимостью оперативного внедрения альтернативных природных полимеров, не связанных с добычей углеводородов, и, в зависимости от области применения, они удовлетворяют таким актуальным требованиям, как экологическая совместимость (конструкционные материалы и упаковки) и биосовместимость (для биомедицины и косметики). Проведенный анализ работ по изучению биодеградации, изменения структуры и эксплуатационных характеристик (механических, транспортных, теплофизи-ческих и других), позволяет утверждать, что класс биоразлагаемых полимеров занимает самостоятельную область в полимерном материаловеде-
1 Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (11-03-00405-а), Программы фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН "Создание макромолеку-лярных структур новых поколений" (03/0Х-11) и Программы "Фундаментальные науки — медицине" (5П-11).
E-mail: aljordan08@gmail.com (Иорданский Алексей Леонидович).
нии и требует специфической методологии их исследования.
Бактериальный поли(З-гидроксибутират) (ПГБ) как представитель нового класса природных био-разлагаемых гомологов — полигидроксиалкано-
атов2 находит наиболее широкое применение в качестве медицинского имплантируемого материала, способного в течение длительного времени (сотни дней) деградировать в организме [1, 2]. Вследствие более низкой скорости деградации ПГБ, по сравнению с представителя-
з
ми поли-а-оксикислот (полигликолевая кислота и ее сополимер с гликолидом), а также в результате распада полимера в организме до 3-оксимасляной кислоты, присутствующей как метаболит в крови человека [3], ПГБ проявляет низкую токсичность [4].
2 Структурные формулы полигидроксиалканоатов: - [О - СН(Я)-СЫ2-С(=0)]- при Я = -СН3 для ПГБ; при Я = —С2Н5 для полигидроксивалерата и т.д.
3 Структурные формулы поли—а—оксикислот: — [О—СЩ^)— С(=0)]— при К_1= —Н для полигликолевой кислоты; при К_1 = —С2Н5 для полилактида и т.д.
В качестве имплантатов для хирургии и терапии этот биополимер используется в виде части перикарда после кардиохирургического вмешательства [5], заплат при повреждении гастроинте-стинального тракта [6] или церебральной оболочки мозга с асимметричной организацией пор для прорастания клеток [4], полимерного кондуита при обширном повреждении периферийных нервных волокон [7], матрицы для нейрональной регенерации поврежденного спинного мозга [8], хирургических материалов [9]. Наиболее часто ПГБ применяют как полимерный компонент при создании биодеградируемых и биосовместимых терапевтических систем для пролонгируемого и направленного транспорта биологически активных (лекарственных) веществ [10—16].
В данной работе в качестве модельной формы лекарственного вещества был использован антибиотик рифампицин (РФП) с широким терапевтическим действием и с хорошо исследованными аналитическими характеристиками, позволяющими надежно определить кинетические особенности его высвобождения из биоразлагаемого полимера.
При разработке биодеградируемых терапевтических систем подобного типа необходимо учитывать влияние большого числа физических и физико-химических факторов, наиболее существенными из которых являются сорбция воды в качестве основного гидролитического агента [17, 18], деструкция цепи и, как следствие, падение ММ [19], эрозия полимерной матрицы и изменение геометрии образца [20, 21], диффузия лекарственного вещества в полимере [22, 23], изменение механических [24], термофизических [25], электрохимических и других характеристик [21]. Дополнительной трудностью в описании этих систем считается многоуровневое строение полимерной матрицы (молекулярный, нанострук-турный, микроструктурный уровень) [17] и протекание вышеуказанных процессов на различных структурных уровнях. Так, в частности, разрыв цепи происходит на молекулярном уровне, тогда как диффузионные и структурные градиенты формируются на микро- и наноуровнях [21]. Совместное рассмотрение кинетических и диффузионных механизмов, реализующихся на разных уровнях структурной иерархии, дает более реальную картину биоразложения функционального полимера. Такой анализ является основой для создания новых эффективных полимерных терапевтических форм, а также для прогнозирования их поведения в модельной или реальной среде.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Для инкапсуляции лекарственного вещества использовали природный биоразлагаемый полимер ПГБ, полученный микробиологическим синтезом компанией "ВЮМЕЯ®" лот 16F (Германия). Исходный полимер представлял собой белый мелкодисперсный порошок с М = 2.06 х х 105г/моль, удельной плотностью d = 1.248 г/см3, Тпл= 177°С, степенью кристалличности 75% (по данным РСА в больших углах).
ММ полимера определяли методом вискозиметрии. Значения средневязкостной Мп вычисляли по уравнению Марка—Хаувинка [26]
[П] = 7.7 х 10-5 МЩ'82,
где [п] — характеристическая вязкость раствора ПГБ в хлороформе при 30°С.
РФП имеет вид мелкокристаллического порошка коричнево-красного цвета с МРФП = = 822.94. Он практически нерастворим в воде и хорошо растворим в хлороформе (ч.д.а). Поэтому при получении пленок ПГБ, содержащих различное количество лекарственного вещества, методом полива на стеклянной подложке использовали хлороформ как совместный растворитель для лекарственного вещества и ПГБ. Содержание воды в пленках ПГБ с различным количеством РФП измеряли на кварцевых весах Мак-Бена или аналитических весах с точностью ±0.1 мг. В качестве суммарной концентрации лекарственного вещества принимали загрузочную концентрацию РФП. Модельной средой был фосфорнокислый буферный раствор дигидро-фосфат калия КН2Р04 : гидрофосфат натрия №2НР04 с общей концентрацией 0.05 моль/л (стандартный раствор фирмы "Химмед", Россия), рН 6.86. Кинетику высвобождения РФП измеряли в специальной ячейке с помощью УФ-спектрофотометра фирмы "Весктап" DU-65 (США) на длине волны 474 нм. Электронные микрофотографии получали регистрацией вторичных электронов с низкой энергией на сканирующем электронном микроскопе фирмы '^ЕОЕ' марки JSM-6510LV.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
ПГБ относится к классу сложных полиэфиров, эфирные группы которого имеют относительно низкое сродство к молекулам воды [27], что позволяет характеризовать его как умеренно гидрофильный полимер [28, 29]. Из работ [27—30] известно, что в гидрофильных полимерах существует связь между равновесной сорбцией и диффузионной подвижностью низкомолекулярного компонента. Для более гидрофобных систем
[РФП], % ш, %
Рис. 1. Равновесная сорбция воды пленками ПГБ с разным содержанием РФП в них (а) и коэффициенты диффузии лекарственного вещества при его высвобождении в фосфатный буфер (б).
эта связь не столь однозначна, поэтому на начальном этапе работы необходимо определить, в какой степени сорбированная вода влияет на скорость высвобождения лекарственного вещества из полимерной матрицы.
На рис. 1а представлена зависимость массы сорбированной воды от содержания РФП в пленках ПГБ. Видно, что увеличение содержания РФП в полимере вызывает линейный рост равновесной сорбции воды. Такое возрастание может быть связано с сорбцей молекул воды функциональными группами лекарственного вещества в соответствии с групповым вкладом [31, 32] и(или) изменением структурной организации, в частности образованием дополнительных пор, полостей, сформированных при введении лекарственных веществ в ПГБ.
Гидратация молекул лекарственного вещества должна была бы привести к падению их подвижности в полимере из-за возрастания эффективного размера, как это наблюдается, например, при диффузии в полимерах гидратированных электролитов [33]. Однако результаты измерений эффективного коэффициента диффузии лекарства (рис. 1б) свидетельствуют об обратном, так как с увеличением содержания воды в полимере наблюдается рост скорости диффузии. Основным фактором, ответственным за увеличение сорбции воды и за возрастание коэффициентов диффузии лекарственного вещества в системе, на наш взгляд, является его "разрыхляющее" влияние, создающее более пористую структуру и облегчающее диффузию лекарства в пленках ПГБ. Образованные поры представляют центры и резервуары для избыточного размещения воды в ПГБ по сравнению с ее термодинамической растворимостью в полимере. Подтверждением данного пред-
положения сл
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.