КОЛЛОИДНЫЙ ЖУРНАЛ, 2012, том 74, № 5, с. 563-575
УДК 532.695.2:532.135
свойства двойных эмульсий масло1/вода/масло2, содержащих липофильный акриловый полимер © 2012 г. Н. М. Задымова, М. В. Потешнова, В. Г. Куличихин
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, химический факультет 119992 Москва, Воробьевы горы, д. 1, стр. 3 Поступила в редакцию 05.12.2011 г.
Получены стабильные двойные эмульсии (ДЭ) масло1/вода/масло2 (м1/в/м2), содержащие усилитель проницаемости кожи (глицерил моноолеат) в ультрадисперсной внутренней фазе (м1 — гептан) и ад-гезив, чувствительный к давлению (акриловый полимер), во внешней дисперсионной среде (м2 — этилацетат). Водная прослойка ДЭ включала Твин 80, гидроксипропилцеллюлозу, иногда лизоцим. Соотношение фаз эмульсий было постоянным. Изучено влияние концентрации полиакрилата на устойчивость, микроструктуру и реологические свойства ДЭ. Проанализированы факторы, обеспечивающие стабильность ДЭ, важнейшим из которых является вязкоупругость внешней дисперсионной среды. Из ДЭ получены ультрадисперсные пленки, обеспечивающие длительное выделение лизоцима с постоянной скоростью и с сохранением его ферментативной активности. Определен коэффициент диффузии белка в полимерной матрице.
ВВЕДЕНИЕ
Двойные (или множественные) эмульсии представляют собой "эмульсию в эмульсии". Дисперсная фаза двойной эмульсии (ДЭ) сама является эмульсией [1, 2]. Эмульсия состоит из не-смешивающихся друг с другом полярной (обычно это вода) и неполярной жидкостей. Неполярную фазу эмульсии принято называть "маслом", хотя это может быть любая органическая жидкость, не являющаяся маслом в прямом смысле этого слова. Известны два основных типа множественных эмульсий: масло/вода/масло (м/в/м) и вода/масло/вода (в/м/в). ДЭ м/в/м состоит из прямой эмульсии (м/в), называемой первичной, в которой малые капли масла (м) диспергированы в водной фазе (в). Эта первичная эмульсия, в свою очередь, распределена в виде более крупных капель в непрерывной масляной дисперсионной среде (рис. 1а). В случае ДЭ в/м/в первичная обратная эмульсия в/м, находится в виде более крупных капель в непрерывной водной фазе [1, 2] (рис. 1б). Мелкие капли ДЭ (т.е. дисперсную фазу первичной эмульсии) иногда называют внутренними каплями, стабилизирующий их межфазный слой ПАВ — внутренним. Более крупные капли (дисперсную фазу ДЭ) считают внешними каплями, их поверхность со стабилизирующим адсорбционным слоем — также внешней. Размеры внутренних капель ДЭ, как правило, не превышают 1 мкм, тогда как размеры внешних капель варьируются в достаточно широком диапазоне, 5— 100 мкм [2]. Составы малых капель (внутренняя дисперсная фаза) и внешней дисперсионной среды могут быть как одинаковыми, так и различны-
ми, в последнем случае ДЭ обозначается как м1/в/м2 или в1/м/в2.
Благодаря своему строению и свойствам множественные эмульсии весьма перспективны для использования в фармацевтике, косметологии, пищевой индустрии, процессах разделения и т.д. [3—5]. Они способны иммобилизовывать водо- и маслорастворимые компоненты (например, лекарства) в одну из своих несмешивающихся фаз с последующим их пролонгированным выделением [3—5]. ДЭ могут усиливать действие лекарственных препаратов, защищать инкорпорированные в них вещества от деградации, использоваться для захвата токсичных веществ из разбавленной дисперсионной среды во внутреннюю дисперсную фазу в процессах очистки, служить премиксом при получении микро- и нано-капсул [3—5].
ДЭ, имеющие высокоразвитые межфазные поверхности разной природы с избытком свободной энергии, являются термодинамически неустой-
м, ^ \0 чМу / (а) В2 (б) 1
Рис. 1. Схема строения ДЭ м/в/м (а) и в/м/в (б).
чивыми дисперсными системами. ДЭ гораздо менее стабильны, нежели обычные эмульсии, вследствие больших размеров внешних капель, а также интенсивных процессов массопереноса компонентов между внутренней дисперсной фазой и внешней дисперсионной средой под действием градиентов осмотического давления [5—8]. Однако при условии эффективной стабилизации эмульсии могут в течение длительного времени сохранять пространственное распределение частиц (седиментационную устойчивость), а также распределение по размерам в отсутствие коагуляции и флокуляции (агрегативную устойчивость). Укрупнение частиц (потеря агрегативной устойчивости) может приводить к утрате седиментацион-ной устойчивости, т.е. в зависимости от разности плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды — к оседанию или всплыванию частиц с образованием осадка или "сливок".
Получить агрегативно устойчивую ДЭ гораздо сложнее, нежели обычную, поскольку ДЭ содержит не только прямую эмульсию, для стабилизации которой необходимо водорастворимое ПАВ с высоким значением гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), но и обратную эмульсию, стабильность которой обеспечивается маслораствори-мым ПАВ с низким значением ГЛБ. Поэтому, как правило, ДЭ получают в две стадии [1, 3]. Сначала при интенсивных затратах энергии получают первичную тонкодисперсную эмульсию (прямую или обратную в зависимости от типа ДЭ), на второй стадии эту первичную эмульсию осторожно диспергируют во внешней дисперсионной среде. Для получения ДЭ м/в/м на первой стадии процесса используют гидрофильное ПАВ, а на второй стадии — липофильное. Наоборот, в случае ДЭ в/м/в на первой стадии первичную обратную эмульсию стабилизируют липофильным ПАВ, на второй стадии применяют эмульгатор с высоким значением ГЛБ. При этом основными факторами стабилизации ДЭ являются: эффективная упругость адсорбционных стабилизирующих слоев [6]; электростатическое отталкивание одноименно заряженных адсорбционных слоев стабилизатора [9]; гидродинамическое (вязкое) сопротивление прослойки дисперсионной среды, препятствующее сближению капель [10]; стерическое отталкивание адсорбированных на поверхности капель полимерных молекул, обусловленное энтропийным (ограничения при изменении кон-формации макромолекул) и осмотическим эффектами, которые начинают действовать при сближении капель задолго до упругого отталкивания адсорбированных макромолекул, обладающих собственным объемом [11, 12].
Проблема устойчивости ДЭ не утратила актуальности, она стоит особенно остро для эмульсий м/в/м, которым посвящено лишь малое число исследований. Вместе с тем, эти эмульсии с иммо-
билизованным во внутренней масляной фазе гидрофобным лекарством способны обеспечить его пролонгированное выделение. Кроме того, водная жидкая мембрана эмульсий м/в/м может аккумулировать гидрофильные целевые компоненты с последующей их доставкой.
Следует отметить, что до сих пор не исследована возможность использования ДЭ для получения полимерных адгезивных пленок, пролонги-рованно выделяющих активный компонент с терапевтически обоснованной скоростью. Такие полимерные пленки могут служить главной составной частью (матрицей) трансдермальных терапевтических систем (например, пластырей) [13—15]. Одним из ключевых компонентов трансдермальных систем являются адгезивы, чувствительные к давлению (АЧД), т.е. проявляющие хорошую адгезию к коже при незначительном давлении и впоследствии легко с нее удаляемые (без деструкции) [16, 17]. АЧД для трансдермального применения в основном являются липофильны-ми полимерами [16]. Лиофильный полимер может существенно увеличить вязкость внешней дисперсионной среды ДЭ м/в/м, оказывая при этом стабилизирующее действие. Однако в настоящее время нет данных о множественных эмульсиях, стабилизированных такими полимерами. Поэтому в задачи данной работы входило: получение стабильных ДЭ м/в/м, содержащих лиофильный полимерный адгезив; анализ влияния его концентрации на свойства ДЭ; получение на основе ДЭ полимерных пленок для пролонгированной доставки гидрофильного терапевтически важного белка лизоцима с сохранением его ферментативной активности.
ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В качестве гидрофильного неионогенного ПАВ (НПАВ) для стабилизации первичной эмульсии м1/в был выбран Твин 80 (TW80, окси-этилированный моноолеат сорбитана с 20 окси-этильными группами; (Mw = 1308 Да, ГЛБ = 15 [18]). Препарат марки "ч." (Sigma) использовали без дополнительной очистки (критическая концентрация мицеллообразования (ККМ) в водном растворе по данным производителя составляет 1.2 х 10-5 М при 20°С). Tw80 является безопасным, биоразлагаемым ПАВ, применяемым в пищевой промышленности и медицине.
Липофильное НПАВ глицерил моноолеат (GMO, моноолеин; Mw = 356.54 г/моль, ГЛБ = = 3—4, температура плавления Тпл = 36°С) не образует мицелл в водной среде, практически не растворяется в воде (~10-6 M [19]), может служить стабилизатором обратных эмульсий. Моноолеин имеет такой же гидрофобный радикал, что и Tw80, является эффективным усилителем прони-
цаемости кожи и активно используется в тран-сдермальных системах доставки лекарств [19—21]. Известно, что GMO может обратимо увеличивать текучесть липидных бислоев [22]. Применяли моноолеин марки "ч." (Dermofeel).
В качестве гидрофильного полимера использовали гидроксипропилцеллюлозу (HPC) торговой марки Klucel EF (Hercules, США) со средне-весовой молекулярной массой Mw = 80000 Да и степенью замещения 3.8, характеризующей среднее число гидроксипропильных групп в расчете на один глюкопиранозный цикл. Известно [23], что HPC проявляет поверхностную активность на границе фаз вода/воздух. Так, поверхностное натяжение ее 0.1%-ного водного раствора составляет 43.6 мН/м [23]. HPC используют в качестве загустителя внешней дисперсионной среды при получении ДЭ в1/м/в2 [24] и м1/в/м2 [25].
Акриловый полимер Duro-Tak 87-900A (DT, National Starch Corp., США) используется в тран-сдермальных системах для обеспечения адгезии к коже, он относится к АЧД [16]. Информация о составе DT отсутствует в открытой печати, известно лишь, что адгезив получен на основе 2-этилгекси-лакрилата, бутилакрилата, метилметакрилата и N-трет-октилакриламида [26].
Лизоцим (L), состоящий из одной пептидной цепи со 129 аминокислотными остатками [27], является терапевтически важным белком, хорошо растворимым в воде, он обладает бактерицидной активностью, иммуномодулирующим действием, пов
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.