научная статья по теме СВЯЗЬ ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ С АДИПОГЕНЕЗОМ: РОЛЬ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ И СЕКРЕТИРУЕМЫХ ФАКТОРОВ Химия

Текст научной статьи на тему «СВЯЗЬ ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ С АДИПОГЕНЕЗОМ: РОЛЬ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ И СЕКРЕТИРУЕМЫХ ФАКТОРОВ»

БИОХИМИЯ, 2013, том 78, вып. 1, с. 14 - 26

УДК 577.175.7

СВЯЗЬ ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ С АДИПОГЕНЕЗОМ: РОЛЬ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ И СЕКРЕТИРУЕМЫХ ФАКТОРОВ

Обзор

© 2013 г. Д.Н. Пеньков1*, А.Д. Егоров2, М.Н. Мозговая2, В.А. Ткачук12

1 Российский кардиологический научно-производственный комплекс,

121552 Москва, 3-я Черепковская ул., 15а; факс: (499)726-5547, электронная почта: dmitry.penkov@ifom.eu

2 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,

факультет фундаментальной медицины, 119192 Москва, Ломоносовский просп., 31/5

Поступила в редакцию 27.06.12 После исправления 27.08.12

Инсулин стимулирует поглощение углеводов клетками и вызывает их превращение в жиры, которые являются более эффективными формами запасания энергии. При инсулиновой резистентности происходит уменьшение поглощения глюкозы клетками мышц и жировой ткани, а также снижение синтеза гликогена при сохранении синтеза глюкозы клетками печени. Причинами нарушений инсулинового сигнального каскада при развитии инсулиновой резистентности могут быть изменения как в действии транскрипционных факторов, так и в профиле секреции гормоноподобных веществ. Молекулами, непосредственно вызывающими эти изменения в клетках мышц и печени, могут быть диацилглицеролы и церамиды, активирующие ряд киназ и фосфатаз. В жировой ткани действие инсулина заключается в стимуляции адипогенеза (адипо-цитарной дифференцировки) и липогенеза (накопления жиров клетками). Таким образом, исследование механизма действия факторов, оказывающих влияние на адипогенез, дает ключ к пониманию молекулярных механизмов инсулиновой резистентности.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инсулиновая резистентность, инсулин, адипогенез, жировая ткань, Ргер1.

В современном обществе наблюдается значительный рост таких заболеваний как ожирение, диабет 2-го типа, сердечная недостаточность. Все эти заболевания могут развиваться вследствие нарушения чувствительности к инсулину систем транспорта и синтеза глюкозы. Инсулиновой резистентностью называют нарушенный метаболический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин. Как правило, при этом нарушении наблюдается повышенный уровень инсулина и глюкозы в плазме крови.

При высокой концентрации инсулина усиливается его влияние на деление клеток, их диффе-ренцировку, синтез белка и накопление жира. При повышенной концентрации глюкозы инсу-линзависимого в крови увеличивается степень гликирования и гликозилирования белков крови и сосудистой стенки, что приводит к развитию патологий системы кровообращения. Печень, мышечная и жировая ткани имеют наиболее развитые системы инсулинозависимого транспорта глюкозы. Именно эти ткани опреде-

Принятые сокращения: IR — рецептор инсулина; IGF1R — рецептор инсулиноподобного фактора роста 1; PI3K — фосфоинозитид-3-киназа; IRS — белки-субстраты рецептора инсулина; PTP1B — протеинтирозинфосфатаза 1 B; SOCS1 — супрессор сигнализации цитокинов 1; SOCS3 — супрессор сигнализации цитокинов 3; Grb10 — связывающийся с рецепторами факторов роста белок 10; SHP-2 — содержащая гомологичный Src-домен 2 фосфатаза 2; PIP3 — фосфатидилино-зитол-3,4,5-трифосфат; PIP2 — фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат; PDK1 — 3-фосфоинозитидзависимая киназа 1; GSK3 — киназа-3 гликогенсинтазы; PEPCK — фосфоенолпируват-карбоксилаза; SREBP1c — белок, связывающий регуляторные элементы стеролов 1 c; ChREBP — белок, связывающий регуляторные элементы углеводов; mTOR — белок-мишень рапа-мицина у млекопитающих; Rictor — белок-партнер mTOR; Raptor — белок-партнер mTOR; PKC — протеинкиназа C; GLUT4 — белок-транспортер глюкозы 4; TNFa — фактор некроза опухолей a; TALE — семейство транскрипционных факторов, содержащих гомеодомен с тремя дополнительными аминокислотами.

* Адресат для корреспонденции.

ляют уровень глюкозы в крови. Мы рассмотрим механизмы инсулиновой резистентности в каждой из них. Однако вначале необходимо остановиться на молекулярных механизмах действия инсулина на клетки и выявить сходство и различие инсулинового сигнального пути в разных тканях.

СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ ИНСУЛИНА

Инсулин — это полипептид, образованный двумя полипептидными цепями и имеющий молекулярную массу 5808 Да. Две цепи инсулина (A- и B-цепи), содержащие 21 и 30 аминокислот соответственно, соединены между собой ди-сульфидными связями. Молекула инсулина может связываться с рецептором инсулина (IR), а также с рецептором инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R), каждый из которых может фосфорилировать несколько белковых субстратов, которые, в свою очередь, способны взаимодействовать с регуляторными субъединицами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) (рис. 1) [1].

После связывания с молекулой инсулина происходит автофосфорилирование рецептора благодаря наличию в нем тирозинкиназного каталитического домена [1]. В отличие от других рецепторных тирозиновых киназ, инсулиновый сигнальный каскад имеет дополнительные медиаторы — белковые субстраты инсулинового рецептора (IRS). IRS активируются тирозино-вым фосфорилированием, ингибируются тиро-зиновыми фосфатазами и сериновым фосфори-лированием. Помимо этого, их экспрессия подвержена лиганд-опосредованной регуляции.

Активность инсулинового рецептора подвержена тонкой регулировке, так как повышенная или пониженная активности могут приводить к губительным метаболическим последствиям для организма. Белками, регулирующими эту активность, является группа тирозино-вых фосфатаз, наиболее изученной из которых является протеинтирозинфосфатаза (PTP1B). Эта фосфатаза непосредственно взаимодействует с инсулиновым рецептором и дефосфорили-рует тирозиновые остатки, тем самым возвращая рецептор в неактивное состояние [2—4]. Другие белки, такие как SOCS1, SOCS3 или Grb10 снижают функцию инсулинового рецептора стерически, препятствуя его взаимодействию с белками IRS или изменяя его киназную активность [5]. Инсулиновый рецептор может также подвергаться лиганд-опосредованной ин-тернализации и деградации. Этот процесс происходит при развитии инсулинрезистентных состояний клетки [6].

На сегодняшний день известно по меньшей мере 11 внутриклеточных субстратов инсули-нового рецептора и рецептора инсулинопо-добного фактора роста. Шесть из них принадлежит семейству IRS-белков и имеют наименования IRS1-IRS6 [7—10]. Эти белки содержат как плекстрин-гомологичные домены (PH domains), так и фосфотирозин-связывающие домены (PTB domains), которые определяют высокое сродство этих субстратов к рецептору инсулина.

Центральная и ^-концевая части этих белков содержат до 20 возможных сайтов тирозино-вого фосфорилирования. После фосфорилиро-вания инсулиновым рецептором эти сайты связываются с белками, содержащими SH2 домены (SH2 domains), например, с регуляторными субъединицами PI3K-киназы, либо Sffi-содер-жащими фосфатазами, такими как SHP-2 [11]. Дефосфорилирование такими фосфатазами может уменьшать передачу сигнала от рецептора и

Рис. 1. Основные модули начального звена передачи инсулинового сигнала в клетке

часто наблюдается при инсулиновой резистентности. Молекулы субстратов инсулинового рецептора могут также фофорилироваться по се-риновым остаткам, что подавляет их способность к передаче сигнала от рецептора. Механизм этого ингибирования исследован не до конца. Наблюдается корреляция степени сери-нового фосфорилирования субстрата со степенью инсулиновой резистентности [12]. Инсу-линовая резистентность может также быть связана с уровнем экспрессии IRS: было показано, что гиперинсулинемия вызывает уменьшение экспрессии IRS1 и IRS2 [13].

Несмотря на высокую степень гомологии, различные субстраты IRS дополняют друг друга по своим функциям [14]. Например, мыши, но-каутные по Irsl, имеют дефект в передаче инсулинового сигнала преимущественно в мышцах, в то время как у Тга2-нокаутных мышей передача сигнала затруднена, в первую очередь, в печени [15—17]. Irsl-нокаутные преадипоциты имеют проблемы с дифференцировкой в зрелые адипоциты, в то время как дифференцировка Irs2-нокаутных клеток протекает нормально, однако у них нарушен процесс транспорта глюкозы [18, 19]. Снижение экспрессии Irsl в печени вызывает снижение экспрессии генов, отвечающих за синтез глюкозы, и, в то же время, приводит к росту экспрессии генов, связанных с липогенезом [20].

Р13К-киназа является необходимым звеном в каскаде инсулинового сигнала, образуя PIP3 из PIP2 на плазматических мембранах клеток. Регуляторные субъединицы PI3K связываются с фосфорилированными остатками IRS. В случае образования гетеродимеров с каталитическим доменом киназы PI3K катализирует образование PIP3 из PIP2 на плазматических мембранах клеток. Белки, содержащие PH-домены, могут связываться с PIP3 и локализоваться в тех же областях мембран, что является необходимым условием для их активации. Одним из таких белков является PDK1, серин-треониновая киназа. Эта киназа фосфорилирует AKT-киназу в положении Thr308 [21] и PKCZ-киназу в положении Thr410 [22], тем самым повышая их активность. Для полной активации АКТ-киназы требуется также ее фосфорилирование в положении Ser473, которое не может осуществлять PDK1-киназа. Последнее достигается с помощью действия mTOR-Rictor-комплекса [23].

Активация киназы AKT оказывает действие на ряд критически важных процессов в клетке (рис. 2):

1. ГТФаза-активирующий комплекс (AS160) является одной из мишеней AKT-киназы, который отвечает за транслокацию транспортера

глюкозы 4 (GLUT4) [24]. Фосфорилирование AS160 приводит к увеличению поглощения глюкозы.

2. Киназа гликоген-синтазы GSK3 — другая мишень AKT-киназы, ингибирует гликоген-синтазу (GS). Фосфорилирование GSK3 уменьшает ингибирующий эффект и приводит к увеличению синтеза гликогена [25, 26].

3. Фосфорилирование транскрипционного фактора FOXO1 препятствует его проникновению в ядро и связыванию с промотором гена PEPCK, благодаря чему уменьшается синтез глюкозы [27—29].

4. Туберозно-склерозный комплекс TSC1/2 — еще одна мишень AKT-киназы, ингибирует ГТФ-связывающий белок RHEB, являющийся активатором комплекса mTOR. Комплекс mTOR, связанный с Raptor, фосфорилирует свои субстраты: 4EBP1 и p70S6K, что приводит к увеличению синтеза белка [30]. Таким образом, фосфорил

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком