w
БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 1995, том 21, № 5, с. 386 - 390
УДК 547.514.466.615
ТОТАЛЬНЫЙ СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОСТАГЛАНДИНОВ.
XXXVIII*. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 11-ДЕЗОКСИПРОСТАГЛАНДИНА-Е! С АМИНОКИСЛОТАМИ И АМИНАМИ © 1995 г. Г. П. Соколов, Я. Ф. фрейманис, И. В. Туровский, Н. В. Мышлякова
Латвийский институт органического синтеза, Рига, ул. Айзкрауклес, 21 Поступила в редакцию ) 6.05.94 г.
Для изучения физиологического действия 11-дезоксипростагландина Ега методом смешанных ангидридов синтезирован ряд его амидов с аминокислотами и некоторыми аминами. Исследованы их миотропные свойства.
Ключевые слова: 11 -дезоксипростагландин ЕГа, аминокислоты, синтез, миотропная активность.
Современные биохимические исследования рецепторов, G-белков [1] и других мембранных структур стимулируют развитие нового вида модификации физиологически активных лекарственных препаратов с направленным органоспецифи-ческим действием, которое достигается введением гидрофобных или гидрофильных привесок, а также маркеров и "якорей". Прогресс в выделении простагландиновых рецепторных белков и сопутствующих им G-белков позволяет допустить существование нескольких механизмов передачи сигнала нростагландинами [2, 3]. Синтез и свойства производных простагландинов по карбоксильной группе исследованы недостаточно, особенно их мембранотропные и фармакологические свойства. Ранее нами были получены аналоги липидов, фосфолипидов и гликолипидов с включением 11-дезоксигтростагландина Е|-а (ДПГ) вместо одного из ацильных остатков высших кислот [4 - 7].
В настоящем сообщении описан синтез производных ДПГ с I. -аминокислотами и некоторыми аминами, в том числе с гиегамином. Эти соединения (I) - (XIV) (табл. 1) получали с помощью смешанного ангидрида ДПГ и /-/-бутил х л ору го л ь н ого эфира [4]. Поскольку ацилированпго подвергали метиловые эфиры аминокислот, полученные производные ДПГ омыляли до N-замещенных аминокислот (IVa) - (Vila), (IXa) - (XlVa).
Аналогичным образом получили эфир ДПГ с диметиламиноэтанолом (XV), который далее превращали в триметиламмониевую соль (XVa) (см. "Экспериментальную часть").
* Сообщение ХХХУП (А. Силиньш и др.) будет опубликовано н одном из ближайших номеров журнала "ЬаК'уаз Клт-
V
(¡ая 2ита1я", 1995.
Строение синтезированных соединений подтверждено при помощи спектров 'Н-ЯМР.
Биологическую активность производных ДПГ изучали в опытах на изолированных препаратах матки крыс, подвздошной кишки и трахеи морской свинки. В опытах на матке определяли мио-гропную активность исследуемых веществ по сравнению с ДПГ, в опытах на подвздошной кишке и трахее - спазмолитическую активность веществ по отношению к спастической активности ацетидхолина, гистамина и серотонина.
Данные, полученные в экспериментах на изолированных препаратах матки крысы (табл. 2), свидетельствуют о том, что показатели "внутренней" активности (а)** соединений (II), (IXa) и (XVa) не отличаются от таковой для ДПГ; одинаковы также и показатели специфического сродства к рецепторам (pD2)*** соединений (II) и (XVa), что, по-видимому, объясняется гидрофильными свойствами производных, обеспечивающими высокую биологическую активность. Введение гидрофобных группировок в молекулу ДПГ вызывает понижение миотропной активности (как у соединения (XIVa)), вплоть до полного ее исчезновения у соединений (III), (Via), (ХИа) и (ХШа). Аналогичная закономерность наблюдается и при сравнении активности близких по строению пар соединений: (VIa)/(VIIa), (IVa)/(IXa) и (1Х)/(1Ха). Таким образом, производные ДПГ, растворимые в воде или несущие и аминокислотном фрагменте гидроксильную группу, обладают высокой миотропной активностью, достоверно совпадающей с таковой для ДПГ. Отсутствие активности у соединения (Ха) может
** Показатель а определяет способность вещества вызывать возбуждение при соединении вещества с рецептором.
*** Показатель р02 определяет прочность присоединения вещества к рецептору.
от К
О О
13
-1
>
П >
л
к £ к
Таблица I. Характеристики амидов] ]-дезоксипростагландинаЯ,-асаминами (соединения (I) - (III)), метиловыми эфирами аминокислот (амиды (IV) - (XIV)) соп'т-птщ'тлшмп ммммчкнаютамн ((IV;.) (VII;!). (1Х;|) (Х1\'л)) и л|тра ....................(XV)
"К
(л
*
1 К И' « [ос] 2р (с, СНС13) Спектры Н-ЯМР, 5, м. д.
2 | о 5 и х о £ °с 5 Н20 т Н8 м СООСНз с Н15 м N011 м сн=сн м N11 с6н5 м Другие протоны
(I) с6н5 -мн-сн \ СН3 ... 82 0.71 -49(1) 40-45 0.9 1.83 - 4.1 5.12 5.6 5.78д 7.2-7.4 1.46д (СН3)
(II) -1ЧН-С(СН2ОН)3 - 80 0.13 - - 0.9 1.83 - 4.12 - 5.62 6.53с - 3.66м (СН20)
(III) (IV) гчг сн3 / -ш-сн СОСЖ' сн3 56 82 0.13 0.29 -6.5(0.8) 111 - 114 0.85 1.85 3.75 4.13 - 5.61 6.1 - 2.85м (СН,) 3.5м (СН2)~ 7.6м (ЫНС)
(ГУа) н 90 0.08 -5.4(0.59) - 0.95 1.87 - 4.1 4.6 5.6 6.22д* - -
(V) с6н5 -ин-сн СОСЖ' сн3 70 0.56 + 92(0.92) 57-62 3.71 6.43
(Уа) н 90 0.13 + 15.5(1) 93-95 0.9 1.81 - 4.1 3.7 5.6 6.62д* 7.35 -
(VI) СН2С6Н5 -ин-сн \ СОСЖ' сн3 80 0.41 +43(1.3). - 3.73 5.9д
(У1а) н 95 0.16 + 36(1.1) - 0.89 1.87 - 4.12 4.9 5.6 6.2д* - 3.1 (СН2С6)
(VII) СН2С6Н4ОН-и —N11—СН СООН' сн3 70 0.26 + 42.6(1.15) - 3.76 5.85
(УПа) н 90 0.06 +22(1.23) - 0.9 1.85 - 4.12 4.86 5.61 5.95т* - 6.7 - 6.95м (С6Н4)
(VIII) СН(СН3)С2Н5 -ын-сн ЬоСЖ' сн3 75 0.58 + 5.5(2) - 0.9 1.85 3.73 4.08 4.6 5.62 5.95д - 0.85, 0.95м (2СН3)
ч о
н >
Ьз сг
а:
о-
о к а: н
м
со
о ш о
К'
ч
03 >
а
О
>
п
>
X
а: о
03
оо
Таблица 1. Окончание
оо оо
г: К
О
О >
Ж ^
га
П
7?
>
15
X
£ 'Л
чО
••О
« X о к к1 [а] (с, СНС13) Спектры 'Н-ЯМР, 5, м. д.
а: к ЕГ <и о и м; о X 2 ¡0 °С 3 Н20 т Н8 м соосн3 с Н15 м мен м сн=ск м 1МН с6н5 м Другие протоны
(IX) СН2ОН -ын-сн СОСЖ1 сн3 71 0.25 + 14.5(1) - 3.75
(1Ха) н 90 0.04 + 1.5(0.6) - 0.9 1.84 - 4.1 4,64 5.61 6.7д - 3.95м (СН20)
(X) СНоСООЯ' ! А сн3 51 0.58 + 29(0.3) 40-42 2x3.7 6.49д
(Ха) чмн-сн \ СООК' н 90 0.1 + 18(0.5) - 0.89 1.84 - 4.1 4.88 5.6 6.83д* - -
(XI) (СН2)4ЫН-ДПГ -ин-сн сооя1 сн3 72 0.16 +4(0.3) - 2 х 0.95 2 х 1.82 3.75 2x4.1 4.6 2 х 5.62 5.72т б.2д 3.22м (СН2К)
XX 1а) н 90 0.04 + 3.6(0.5) - - 6.26т 0.73д*
(XII) г\ сн3 76 0.42 -36(1) - 3.7 4.5
(ХПа) СОСЖ' н 90 0.08 -67.1(1.2) - 0.9 1.85 - 4.1 4.65* 5.61 — - -
(XIII) С2Н 48СН3 -ын-сн \ СООК.1 сн3 66 0.22 +22.5(1) - 3.7
(ХШа) ¡1 90 0.04 + 13(0.9) - 0.89 1.85 - 4.12 4.7 5.62 6.4 - 2.1с (5СН3)
(XIV) СН2С6Н 5 -мн-сн С2Н4ЗСН3 \ 1 СОМНСНСООЛ' сн3 34 0.48 + 13(1.05) - 0.88 1.85 3.75 4.1 4.6; 4.35 5.62 6.12м 6.45м 7.3 2.1с (ЭСЙз)
Х1Уа) н 90 0.1 +6(1.2) - - 6.27м*
(XV) -ОС2Н4.\(СН3)2 60 0.25 — — 0.95 1,84 — 4.1 - 5.6 - 2.65т (СН2Ю 4.2т (СН26) 2.34с (СН,)2
О О
О
О со
За
Для аминокислотного фрагмента.
ТОТАЛЬНЫЙ СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОСГАГЛАНДИНОВ 389
Таблица 2. Миотропная активность (а и pD2) ДПГ и его производных
Показатель активности ДПГ (II) (111) (IVa) (Via) (Vila) (IX) (IXa) (Ха) (Х1а) (ХИа) (ХШа) (XlVa) (XVa)
а ± о 1.00 0.95 ± 0 0.78 ± 0 0.71 ± 0.66 ± 0.92 ± 0 0.59 ± 0 0 0.22 ± 0.95 ±
±0.05 ±0.10 ± 0.03 ±0.22* ±0.05 ±0.05* ± 0.08* ±0.16
pD2 ± ст 6.65 ± 6.50 ± 0 5.43 ± 0 5.56 ± 5.59 ± 5.89 ± 0 5.94 ± 0 0 5.49 ± 6.50 ±
±0.12 ±0.40 ± 0.00* ±0.10* ±0.15* ±0.17* ±0.23* ±0.04 ±0.03
* Р <0.05
быть связано с двумя полярными карбоксильными группами в аминокислотном компоненте, которые, по-видимому, совместно со шпилечной кон-формацией ДПГ создают неприемлемую для взаимодействия с рецептором разветвленную структуру.
В опытах на изолированных препаратах подвздошной кишки все вещества не влияли на мио-тропную активность ацетилхолина и гистамина. Изученные на трахее соединения (II), (1Ха), (Х1а) и (ХУа) не обладали бронхолитической активностью, так как не влияли на спастическую активность ацетилхолина, гистамина и серотонина.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры 'Н-ЯМР сняты на приборе Вгикег \УН (ФРГ) в СЭСЦ с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги приведены в шкале 6 (м. д.). Оптическое вращение веществ (растворитель - СНС1,) определяли на поляриметре Регкт-Е1тег 141.
Состав хроматографируемых продуктов реакции и значения Щ определяли методом ТСХ на пластинках $йи&1-254 в системе хлороформ-метанол (20 : 1). Вещества обнаруживали опрыскиванием 10% раствором фосфор но молибденовой кислоты в спирте с последующим нагреванием.
Выделение и очистку продуктов осуществляли с помощью колоночной хроматографии на сили-кагеле ЬасЬета 100 - 250 мкм.
Амиды 11-дезоксипростагландина Е,-а (I) - (XIV) (общий метод). К раствору 0.34 г (1 ммоль) 11-дезоксипростагландина Е,-а и 0.11 г трйэтил-амина в 10 мл хлороформа, охлажденному до -5°С, прибавляли 0.14 г н-бутилхлоругольного эфира и смесь выдерживали 15 мин при 0°С. Затем прибавляли предварительно приготовленный раствор 1 ммоль соответствующего амина или гидрохлорида метилового эфира аминокислоты и 0.22 г триэтиламина в 5 мл ОМЕ Смесь выдерживали 1 сут при 20°С. Растворитель отгоняли в вакууме, остаток растворяли в эфире, промывали водой, насыщенным раствором двууглекислого
натрия и хлористого натрия, высушивали сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографи-ровали на колонке с 15 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ-метиловый спирт в градиенте метилового спирта от 2 до 5%. Амиды (II), (IV), (VI) - (IX), (XI) - (XIII) (см. табл. 1) выделяли в виде некристаллизующихся густых жидкостей, а амиды (I), (III), (V) и (X) затирали с гексаном до твердого состояния.
Метиловый эфир П-дезоксипростагландин-
I-оил-Е,-а-фенилаланилметионина (XIV) получили из соединения (Via) (см. ниже) и гидрохло-рида метилового эфира метионина по аналогичному методу.
Диметиламиноэтиловый эфир 11-дезоксипростагландина Е,-а (XV). К раствору 0.34 г (1 ммоль)
II-дезоксипростагландина Ега и 0.11 г триэтиламина в 20 мл ацетона, охлажденному до -5°С, прибавляли 0.14 г н-бутилхлоругольного эфира и смесь выдерживали 15 мин при 0°С. Затем прибавляли предварительно приготовленный раствор 0Л 6 г (2 ммоль) диметиламиноэтанола и 0.22 г триэтиламина в 5 мл ацетона. Смесь выдерживали 1 сут при 20°С и обрабатывали так же, как при по
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.