УДК 616-002-008.953-092; 616-002.1; 616-008.6; 616-092.18;616.24-001; 616.112
ЦЕНТРАЛЬНАЯ РОЛЬ НЕЙТРОФИЛОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ СИНДРОМА ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛЕГКИХ (ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ)
© 2014 г. А. А. Галкин, В. C. Демидова
Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздрава России, Москва E-mail: demidova@ixv.ru
Обобщены литературные данные о роли примирования и активации циркулирующих нейтрофи-лов, а также роли активации эндотелия в возникновении острого респираторного дистресс-синдрома. Рассмотрены неадгезионные и адгезионные механизмы аккумуляции нейтрофилов в легких и необходимые условия для проявления агрессии нейтрофилов против легочной ткани. Анализ показал, что поведение циркулирующих в крови нейтрофилов существенно различается при прямом и непрямом повреждении легких. Выявлена связь примирования или активации циркулирующих нейтрофилов с нарушением их локомоторных функций.
Ключевые слова: нейтрофилы, синдром острого повреждения легких.
ВВЕДЕНИЕ
Синдром острого повреждения легких (СОПЛ) впервые был описан в 1967 году. В англоязычной литературе его принято рассматривать как острый респираторный дистресс-синдром ARDS (acute respiratory distress syndrome) или острое повреждение легких ALI (acute lung injury) (Чучалин, 2007). ALI рассматривается как более ранняя, менее экстремальная форма повреждения легких, которая может переходить в ARDS. В дальнейшем в тексте мы будем приводить англоязычную аббревиатуру в соответствии с тем, как она использована в оригинальных работах.
Среди наиболее частых предпосылок развития синдрома, его риск-факторов, выделяются сепсис, пневмония и обширные травмы. СОПЛ/ ARDS проявляется в остро возникающей одышке, и некардиогенном легочном отеке при нормальном сердечном наполнении (Чучалин, 2007). Смерть наступает очень быстро, или больной выздоравливает в течение нескольких дней/недель (Черняев, Самсонова, 2005). Быстрое развитие синдрома требует незамедлительного лечебного вмешательства. Невзирая на прогресс медицины уровень смертельных исходов в реальной клинической практике, несомненно, выше 40% (Чуча-лин, 2007).
В основе синдрома лежат диффузные повреждения эндотелиальных и эпителиальных клеток, приводящие к увеличению капиллярной прони-
цаемости и формированию богатой белками легочной эдемы, спадению альвеол с последующим развитием фиброза (Черняев, Самсонова, 2005).
Характерным гистологическим проявлением ARDS является интенсивный воспалительный процесс в легких, ассоциированный с диффузными билатеральными инфильтратами из ней-трофилов и макрофагов (Hasleton, Roberts, 1999). Большие скопления в легких активированных нейтрофилов при острых поражениях легких, ARDS и сепсисе привлекли внимание к этим фагоцитам как главному источнику цитотоксиче-ских оксидантов и протеаз (Fialkow et al., 2007). Выяснилось, что центральным патогенетическим механизмом является воспалительный процесс с участием активированных нейтрофилов, проявляющих агрессию против собственных тканей организма хозяина.
В настоящее время в литературе доминирует объяснение происхождения СОПЛ с позиций единого механизма. C другой стороны, существует мнение, что патофизиологически необходимо принимать во внимание анатомическую локализацию процесса. Следует различать прямое ALI (пневмония, дыхание, контузия, эмболизация, ингаляционное повреждение и реперфузия) и непрямое ALI (экстралегочный сепсис и травма, ожоги, массивная трансфузия, шунтирующая хирургия, интоксикация и острый панкреатит) (Brun-Buisson et al., 2004).
В настоящей работе последовательно рассматривается роль примирования и активации циркулирующих нейтрофилов, а также роль активации эндотелия в возникновении синдрома, неадгезионные и адгезионные механизмы аккумуляции нейтрофилов в легких и необходимые условия для проявления агрессии нейтрофилов против легочной ткани. Проведенный анализ литературы показывает, что поведение циркулирующих в крови нейтрофилов существенно различается при прямом и непрямом повреждении легких.
АКТИВАЦИЯ НЕЙТРОФИЛОВ
Два доминирующих понятия - активация и примирование - используются для оценки функционального состояния нейтрофилов при различных типах воспаления.
В ответ на различные активирующие стимулы нейтрофилы интенсивно потребляют кислород и выделяют значительное количество супероксид-аниона. Этот феномен известен как респираторный взрыв. Респираторный взрыв происходит вследствие активации NADPH-оксидазы - многокомпонентного фермента плазматической мембраны нейтрофилов, составляющего главную антимикробную систему фагоцитов. При действии таких растворимых активаторов как С5а или БМЬР на суспендированные нейтрофилы, респираторный взрыв и продукция супероксид-аниона кратковре-менны, несмотря на то, что активатор постоянно присутствует в среде. Адгезированные нейтрофи-лы отличаются гораздо большей интенсивностью и более продолжительной кинетикой продукции кислородных радикалов в сравнении с суспендированными нейтрофилами (Галкин, Демидова, 2011). Супероксид-анион и перекись водорода являются предшественниками многих гораздо более сильных реактивных кислородных метаболитов активированного нейтрофила. В условиях патологии, таких как острые поражения легких и сепсис, возникающие при чрезмерной активации нейтро-филов, супероксид-анион, перекись водорода и, в особенности, производные от них вторичные радикалы, могут оказывать токсическое действие на собственные ткани организма хозяина.
Наряду с генерацией кислородных радикалов цитотоксичность нейтрофилов при активации обеспечивается секрецией гранул. В гранулах нейтрофилов содержится более 40 гидролитических ферментов и токсических молекул. Наибольшую опасность для организма хозяина представляет секреция вовне азурофильных гранул. Первичные или азурофильные гранулы являются типичными лизосомами, они секретируются в фагосому при
фагоцитозе и принимают непосредственное участие в переваривании поглощенных нейтрофилом бактерий. Большое значение в секреции азурофильных гранул имеет сигнализация, идущая от рецепторов адгезии, поэтому азурофильные гранулы наиболее трудно мобилизуются при действии растворимых стимуляторов секреции. Повреждение микрососудов лизосомальными продуктами нейтрофилов начинается с быстрого увеличения проницаемости сосудов, далее происходит лизис базальной мембраны, и затем разрушаются клеточные компоненты сосудов (Movat, Wasi, 1985). Ткани способны защищаться от нерегулируемого протеолиза эластазой и другими протеазами с помощью различных ингибиторов протеаз, однако, нейтрофилы способны преодолевать эту защиту, выделяя протеазы в микросреду, создаваемую нейтрофилом и поверхностью, на которой он ад-гезирован (Lee, Downey, 2001a).
ПРИМИРОВАНИЕ НЕЙТРОФИЛОВ
Провоспалительные цитокины и медиаторы, появляющиеся в крови даже в очень невысоких концентрациях, способны вызывать примирова-ние (происходит от "priming" - "подготовка") циркулирующих нейтрофилов. Примированный ней-трофил отличается от покоящегося повышенной чувствительностью к дополнительному стимулу и, вследствие этого, повышенной готовностью вступать в активированное состояние. Большинство активаторов нейтрофилов, таких как FMLP, PAF, C5a, IL-8 и др. способны в низких концентрациях примировать нейтрофилы к тому же, или к перекрестному стимулам. Очень часто эффект примирования зависит от комбинации тестирующего и кондиционирующего стимулов (Ottonello et al., 1999). Примирование представляет собой обратимый процесс. Показано, что примирующий эффект PAF достигает максимума через 10 мин, а примирующий эффект TNF-a или LPS - к 30-й минуте и далее снижается (Kitchen et al., 1996). Важным примирующим фактором служит адгезия нейтрофилов к субстрату. Сама по себе адгезия может и не вызывать активацию нейтрофилов, но она снижает порог активации для хемоаттрактан-тов, цитокинов и LPS (Галкин, Демидова, 2011).
РЕЦЕПТОРЫ АДГЕЗИИ НА ЭНДОТЕЛИИ И НЕЙТРОФИЛАХ
Поверхностный слой эндотелия, обращенный в просвет сосуда, выстлан тонким слоем гликопро-теинов и протеогликанов, называемый гликока-
ликсом. Такие отрицательно заряженные гликоза-миногликаны как гепаран сульфат и гиалуроновая кислота поддерживают барьерную функцию и ингибируют адгезию нейтрофилов. Кроме того гликокаликс принимает участие в синтезе NO эндотелием, а NO ингибирует адгезию нейтрофилов к эндотелию. Ферментативное разрушение гликокаликса ведет к оголению эндотелия, который становится доступным для адгезии нейтрофилов (Schmidt et al., 2011). Ишемия/реперфузия или провоспалительные цитокины, такие как IL-1ß, TNF-a, IFN-y, и некоторые бактериальные эндотоксины делают эндотелий адгезивным для циркулирующих лейкоцитов (Rao et al., 2007; Schmidt et al., 2011).
Первоначальное взаимодействие нейтрофилов с эндотелием осуществляется за счет обратимого связывания посредством гликопротеинов - селек-тинов. Лейкоцитарные селектины (L-селектины) постоянно представлены на нейтрофилах. Р-се-лектин запасается в тельцах Вейбла-Палада эндо-телиальных клеток и встраивается в плазматическую мембрану эндотелия через несколько секунд после активации эндотелия медиаторами воспаления. Е-селектин не содержится в цитоплазме, а синтезируется эндотелиальными клетками в ответ на воспалительные агенты (липополисаха-риды или цитокины) после 4-6 часов активации. Лигандами для Р- и Е-селектинов на лейкоцитах служат L-селектин и некоторые другие лиганды (Panes et al., 1999). L- и Р-селектины играют главную роль в самом раннем этапе взаимодействия нейтрофилов с эндотелием. Аккумуляция нейтро-филов в альвеолярных капиллярах кроликов после внутривенной инфузии LPS Е. coli полностью блокируется антителами HuDreg 200 к L-селекти-ну (Kuebler et al., 2000).
В физиологических условиях потока крови адгезия на селектинах служит предпосылкой для возникновения более плотной адгезии к активированному эндотелию посредством связывания интегринов, гликопротеинов, экспрессированных на поверхности нейтрофилов и содержащих бета2 субъединицу CD18, а именно Мас-1 (CD11b/CD18) и LFA-1 (CD11a/CD18). Мас-1 наиболее важен в нейтрофилзависимых воспалительных ответах (Granger, Kubes, 1994
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.