научная статья по теме ЦИТОКИНЫ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ Биология

Текст научной статьи на тему «ЦИТОКИНЫ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ»

ОБЗОР

ЦИТОКИНЫ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ © 2007 г. Д.В. Курамшина, С.В. Сенников, В.А. Козлов

ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск, Россия Поступила: 23.12.06 г. Принята: 02.04.07 г.

В обзоре представлены данные о локальной и системной продукции цитокинов у больных с атопическим дерматитом. Был проанализирован уровень экспрессии и продукции цитокинов Th2 и Th1 типа в период ремиссии и обострения атопического дерматита. Различные молекулярные механизмы, способствующие изменению баланса цитокиновой продукции, могут принимать участие в патогенезе атопического дерматита.

Ключевые слова: цитокины, атопический дерматит

ВВЕДЕНИЕ

Известно, что в патогенезе многих заболеваний иммунной и кроветворной систем существенную роль играет функциональная активность Т-хелперов первого (ТЫ) и второго (^2) типов и, в частности, продукция ими таких иммунорегуляторных цитокинов как ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФНу. Уровень экспрессии и продукции этих цитокинов во многом определяет тип иммунного реагирования и состояние ремиссии и обострения многих заболеваний. Доминирование иммунного ответа ТЫ типа играет роль в патогенезе при органоспе-цифических аутоиммунных нарушениях, остром отторжении аллотрансплантата, повторяющихся абортах, контактных дерматитах и некоторых воспалительных нарушениях. В противоположность, доминирование иммунного ответа ^2 типа ответственно за снижение защиты против некоторых внеклеточных патогенов, трансплантационную толерантность, хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», атопические заболевания и некоторые системные аутоиммунные заболевания [37].

Атопический дерматит (АД) — это хроническое воспалительное заболевание кожи, часто встречающееся у пациентов, имеющих в личном или семейном анамнезе такие заболевания как астму или аллергический ринит. Иммунологическая концепция патогенеза АД основывается на понятии атопии как генетически предопределенной аллергии, обусловленной гиперпродукцией реагиновых анти-

тел IgE и/или IgG4 [1] и некоторыми другими иммунологическими нарушениями, которые в свою очередь связаны с активацией группы генов цитокинов, включая ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ГМ-КСФ, а также ряда других менее хорошо изученных генных продуктов [26, 28]. В настоящее время молекулярные основы для специфической активации генов этих цито-кинов и иммунологические последствия изучаются многими исследователями.

Экспрессия мРНК цитокинов Th1/2 типа и их продукция в очаге поражения при хроническом течении или обострении АД

В патогенезе АД различают стадии острого и хронического воспаления, которые имеют некоторые отличительные черты. Гистологически острое воспаление представлено инфильтратами, содержащими мононуклеары, включая большое количество активированных Т-лимфоцитов, внутриклеточным отеком (спонгиоз) и гиперплазией эпидермиса. Клеточные инфильтраты, содержащие в основном макрофаги и клетки Лангерганса, присутствуют и в очагах хронического воспаления, наряду с утолщением эпидермиса и наличием фиброза [28].

Анализ подклассов Th-клеток, инфильтрирующих кожу, через различные интервалы времени после антигенной стимуляции показал, что T-хелперы 2 типа играют ведущую роль в начальной фазе воспалительного процесса, тогда как T-хелперы 1 типа определяются в значительных количествах в поздней фазе аллергического воспаления [9]. В клинической модели острого воспаления у сенсибилизированных пациентов с АД, используя отдельно гибридизацию in situ и иммуногисто-

Адрес: 630099 Новосибирск, Ул. Ядринцевская,14, ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН. E-mail: ici@online.nsk.su

химию, Barata показал, что количество ИЛ-4 и ИЛ-5 мРНК положительных клеток в поздней фазе аллерген-индуцированной кожной реакции у атопиков достигает пика к 24 часам, что соответствует максимальной интенсивности клинических проявлений (гиперемия, отёк, зуд). Путем исследования 24-часовых кожных биоптатов методом двойной in situ гибридизации/иммуногистохимии было показано, что как эозинофилы, так и тучные клетки и Т-клетки в разной степени вносят свой вклад в экспрессию ИЛ-4 и ИЛ-5 мРНК, причем процент позитивных по мРНК ИЛ-4 и ИЛ-5 Т-клеток был очень низким (5%), что объясняется неспособностью Т-клеток накапливать необходимое для определения данным методом количество мРНК указанных цитокинов [7]. Другим исследователем, Hamid, методом гибридизации in situ в очагах как острого, так и хронического воспаления при АД было обнаружено значительное повышение количества мРНК ИЛ-4 и ИЛ-5 положительных клеток по сравнению со здоровыми донорами, причем в очагах хронического воспаления доминировали мРНК ИЛ-5 положительные клетки и активированные эозино-филы наряду со значительно более низким содержанием мРНК ИЛ-4 положительных клеток [17]. При проведении провокационных тестов аллергенами клещей домашней пыли пациентам с АД методом аппликации аллергена, через 24 часа определялось повышение уровня экспрессии мРНК ИЛ-4 и ИЛ-2, но не ИФНу, по сравнению с контролем. Спустя 48 часов, напротив наблюдалось значительное увеличение экспрессии мРНК ИФНу и ИЛ-2, тогда как уровень экспрессии мРНК ИЛ-4 снижался по сравнению с исходным. В данном исследовании увеличению экспрессии мРНК ИФНу предшествовало усиление экспрессии p35 субъединицы мРНК ИЛ-12. Полученные результаты демонстрируют наличие двухфазной ТЫ/1Ъ2-опосредованной реакции в ответ на провокацию аэроаллергенами у пациентов с АД, причем переключение на преимущественно Th1 тип ответа происходит под действием ИЛ-12 [16]. Рядом авторов было показано, что в хронической фазе АД активированные Т-клетки экспрессируют набор цитокинов, включающий цитокины как Th2 (ИЛ-4 и ИЛ-10), так и Th1 (ИФНу) профиля [6, 50]. Изучая профиль продукции цитокинов Т-клеточными клонами, полученными из очагов хронического воспаления кожи пациентов, страдающих АД, авторы другой работы обнаружили, что нестимулированные

Т-клеточные клоны продуцируют цитокины ТЫ профиля. После стимуляции анти-CD3 и анти-CD28 моноклональными антителами отмечалось повышение количества ^2 лимфоцитов с последующим нарастанием Т-клеток, продуцирующих ИФНу. Кроме того, было зафиксировано повышение продукции ИЛ-10 через 24 часа после стимуляции. На основании полученных данных авторы пришли к заключению, что Т-лимфоциты, инфильтрирующие кожу, состоят из гетерогенной популяции ^2 и ТЫ типов, либо ТМ [19]. Таким образом, согласно приведенных выше данных, в ходе развития воспалительного процесса при атопическом дерматите в коже происходит последовательная активация продукции цитокинов ^2 и ТЫ типов. Местные реакции острой стадии аллергического воспаления модулируются преимущественно цитокинами ^2 типа, тогда как в хроническом очаге под воздействием ИЛ-12 происходит изменение баланса медиаторов в пользу цитокинов ТЫ типа.

Экспрессия мРНК и продукция цитокинов П1/2 типа клетками периферической крови при хроническом течении или обострении АД

Matsuyama с соавторами отмечают, что МНК ПК пациентов с АД продуцируют низкие уровни ИФНу в ответ на стимуляцию антигеном Dermatophagoides farinae плюс ИЛ-2 или моноклональными антителами ОКТ3, по сравнению с МНК ПК, полученными от здоровых доноров. Авторы полагают, что уменьшение продукции ИФНу Т-клетками пациентов с АД имеет отношение к дефекту CD4+ Т-клеток, но не CD8+ Т-клеток. Ими было показано уменьшение количества продуцирующих ИФНу CD4+ Т-клеток (ТЫ клетки) у пациентов с АД по сравнению со здоровыми донорами. Исходя из результатов фенотипиче-ского анализа с использованием проточной цитометрии было также обнаружено значительное уменьшение количества CD4+ CD45RO+ Т-клеток памяти у больных с АД по сравнению со здоровыми донорами. Кроме количественного дефекта этих клеток, был обнаружен и функциональный их дефект. Обогащенная популяция CD4+ CD45RO+, полученная от пациентов с АД, с наличием значительно ослабленного ГЗТ ответа на туберкулиновый тест, продуцировала незначительные количества ИФНу в ответ на стимуляцию моноклональными антителами ОКТ3 или очищенным белковым дериватом. Таким об-

разом, по мнению авторов, иммунологические нарушения при АД, связанные с Th1 типа, индуцируются как количественным, так и качественным дефектом Т-клеток памяти [31]. По данным других исследователей, у пациентов с АД оказалось в 2 раза меньше ИФНу продуцирующих циркулирующих Т-клеток по сравнению со здоровыми донорами, причем наблюдалось уменьшение количества как клеток с фенотипом Th1 (CD4+), так и Тс1-клеток (CD8+). Кроме того, отмечено снижение соотношения уровня мРНК ИФНу/ИЛ-4 и ИФНу/ИЛ-10 в Т-клетках от больных АД по сравнению с контролем. Таким образом, было показано, что при АД наблюдается снижение ИФНу продуцирующих клеток как Th1, так и Тс1 фенотипа, что может сказываться не только на увеличении продукции IgE, но также объясняет высокую частоту инфицирования кожи при АД [30].

Есть мнение, что уменьшение продукции ИФНу является не следствием, а причиной развития состояния атопии. Соотношение продукции ИЛ-4 и ИФНу, а также формирование из ThO-клеток Т-клеток памяти, продуцирующих высокий уровень ИФНу или высокий уровень ИЛ-4, в большой степени зависят от факторов, секретируемых антигенпредстав-ляющими клетками (моноцитами и дендритными клетками). Важными факторами с этой точки зрения являются ИЛ-12 и PGE2. Известно, что ИЛ-12 усиливает продукцию ИФНу, тогда как PGE2 её ингибирует. В своём исследовании авторы показали, что при АД происходит избирательное увеличение продукции PGE2 моноцитами периферической крови больных, по сравнению со здоровыми донорами, приводящее к увеличению соотношения PGE2/ИЛ-12 и повышению соответственно продукции цитокинов Th2 типа и, в частности, ИЛ-4 [43]. Существуют данные, что, хотя МНК ПК больных АД и продуцируют нормальное количество ИЛ-12, а также характеризуются нормальным уровнем экспрессии его рецептора, они не способны к генерации адекватного ИЛ-12 — индуцированного ИФНу ответа. Авторы объясняют этот феномен гиперпродукцией при АД ИЛ-10 и ИЛ-4 [27].

Как известно, ИЛ-4 необходим для синтеза IgE и играет ключевую роль в процессе формирования из CD4+ предшественников Th2 типа как у мыш

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком