ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2007, том 57, № 2, с. 243-254
= МЕТОДИКА
УДК 612.821.6+612.822.6
УЧАСТИЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ СИСТЕМ МОЗГА В РАЗВИТИИ МФТП-ИНДУЦИРОВАННОГО ДЕПРЕССИВНОГО
СОСТОЯНИЯ У КРЫС
© 2007 г. Н. Б. Панкина, Н. А. Крупина, И. Н. Орлова, Н. Н. Хлебникова,
Г. Н. Крыжановский
Государственное учреждение Научно-исследовательский институт общей патологии и
патофизиологии РАМН, Москва, e-mail: npankova@pochta.ru, krupina-na@yandex.ru Поступила в редакцию 11.05.2006 г. Принята в печать 09.11.2006 г.
У крыс Висгар индуцировали развитие депрессивного состояния путем многократных внутрибрю-шинных инъекций пронейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), вызывающего гибель дофаминергических нейронов в головном мозге. Признаками развития экспериментального депрессивного состояния считали снижение массы тела животных и увеличение представленности фазы REM-сна во время дневного сна. Показано, что в динамике развития экспериментального депрессивного синдрома у крыс перестройки спектральных характеристик электрической активности происходят в структурах-мишенях нигро-стриатной, мезокортикальной и мезолимбической дофаминергических систем мозга, а также в миндалине и в гиппокампе. Наиболее выраженные изменения выявлены в терминальном поле нигро-стриатной дофаминергиче-ской системы и в гиппокампе. Спектральные перестройки электрической активности в тета1- и те-та2-диапазонах в гиппокампе и в дофаминергических структурах позволяют предположить участие гиппокампа в реализации изменений эмоционального статуса подопытных животных при развитии МФТП-индуцированного депрессивного состояния.
Ключевые слова: депрессивный синдром, МФТП, электрическая активность мозга, REM-сон, крысы.
Involvement of the Brain Dopaminergic Systems in the Development of the MPTP-Induced Depressive State in Rats
N. B. Pankova, N. A. Krupina, I. N. Orlova, N. N. Khlebnikova, G. N. Kryzhanovskii
Institute of General Pathology and Pathophysiology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, e-mail: npankova@pochta.ru, krupina-na@yandex.ru
Depressive state was produced in Wistar rats by repeated intraperitoneal administration of proneurotoxin l-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) inducing death of brain dopaminergic neurons. Weight loss and increase in REM-sleep rate during diurnal sleep were considered to be signs of the development of an experimental depressive state. During the development of the depressive state of rats, the MPTP-induced reorganization of the spectral power of electrical activity was observed in the terminal fields of the nigrostriatal, mesocortical, and mesolimbic dopaminergic systems, amygdala, and hippocampus. The most pronounced changes were revealed in the terminal field of the nigrostriatal system and hippocampus. The reorganization of the spectral power in the theta1 and theta2 bands in the hippocampus and dopaminergic structures suggests the involvement of the hippocampus in producing changes in the emotional state during development of the MPTP-induced depressive syndrome.
Key words: depressive syndrome, MPTP, brain electrical activity, REM-sleep, rats.
В проведенных нами ранее экспериментах [5] была разработана модель экспериментального дофамин (ДА)-дефицит-зависимого де-
прессивного синдрома у крыс, индуцируемого многократным, ежедневным в течение 2 недель, системным введением животным
243
8*
специфического для ДАергических нейронов пронейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тет-рагидропиридина (МФТП). Состояние животных, подвергавшихся многократным инъекциям МФТП, характеризуется устойчивым снижением уровня основных видов мотивационной деятельности, гедоническими расстройствами, развитием "поведенческого отчаяния" в тесте принудительного плавания [5] и изменениями показателей REM-сна [4]. Анализ электрической активности (ЭА) ряда структур мозга показал, что на фоне введения МфТП у животных регистрируется эпилептиформная активность в структурах каудато-путаменального комплекса (caudate putamen, КП), что свидетельствует об участии в развитии МФТП-ин-дуцированного депрессивного синдрома ниг-ро-стриатной ДАергической системы мозга, а также происходит перераспределение относительной спектральной плотности мощности (СМ) ЭА в разных диапазонах спектра в КП, дорзальном гиппокампе (Г) и сенсомоторной коре [3]. Было высказано предположение, что патогенетической основой экспериментального депрессивного синдрома является формирование в структурах ЦНС патологической системы [2]. МФТП-индуцированная недостаточность ДА-образующей функции, сопровождающаяся снижением уровня этого нейро-медиатора в стриатуме, приводит к снижению прямых и опосредованных тормозных влияний на холинергические нейроны [7, 10, 15, 21]. Вследствие этого гиперактивные нейроны стриатума начинают играть роль патологической детерминанты, формирующей патологическую систему депрессивного синдрома, в которую входят, как минимум, гиппокамп, обеспечивающей реализацию эмоционального состояния, и структуры неокортекса.
С другой стороны, данные литературы свидетельствуют о том, что в развитие состояний, проявляющихся снижением уровня жизненно важных мотиваций, вовлечены мезолимбиче-ская и мезокортикальная ДАергические системы мозга. Снижение функциональной активности этих ДАергических систем связывают с нарушением способности достижения удовольствия и организации целенаправленной деятельности при осуществлении мотивированного поведения [18, 19]. Сниженная функциональная активность мезолимбической и мезо-кортикальной ДАергических систем приводит к растормаживанию лимбико-таламо-корти-кальной активности [9], что, по предположению В. Древетса и соавторов, является пато-
физиологическим механизмом развития первичных расстройств настроения [16]. Обобщая данные литературы и собственные экспериментальные данные, мы предположили, что снижение активности нигро-стриатной ДАер-гической системы является одним из патогенетических, инициальных механизмов развития ДА-дефицит-зависимого типа депрессий, в качестве других патогенетических факторов развития данного типа патологии может служить снижение активности мезолимбической и мезокортикальной ДАергических систем мозга.
Целью настоящей работы был электрофизиологический анализ участия в развитии МФТП-индуцированного депрессивного синдрома у крыс мезолимбической и мезокортикальной ДАергических систем мозга, а также нигро-амигдалярного ДАергического пути, обеспечивающих прямой выход ДАергических влияний на эмоциональную сферу.
МЕТОДИКА
Работа выполнена на крысах самцах Ви-стар с исходной массой тела 380-430 г. Все процедуры и опыты на животных проводили в соответствии с "Правилами лабораторной практики в Российской Федерации", утвержденными приказом Министерства здравоохранения РФ № 267 от 19.06.2003 г.
Электроды для регистрации ЭА (констан-тановая проволока диаметром 0.3 мм в заводской изоляции) вживляли под хлоралгидрат-ным наркозом (400 мг/кг, 80 мг/мл) в левый КП - терминальное поле нигро-стриатной ДАергической системы (AP + 1.0, L 2.5, H 5.0), правую область фронтальной коры (ФК) -терминальное поле мезокортикальной ДАер-гической системы (AP + 4.0, L 1.5, H 1.0), левое прилежащее ядро (nucleus accumbens, ПрЯ) -терминальное поле мезолимбической ДАергической системы (AP + 1.7, L 1.7, H 7.0), левую миндалину (М) - терминальное поле нигро-амигдалярной ДАергической системы [20] (AP -3.3, L 4.2, H 9.2), а также правый дорзальный Г (AP -4.3, L 3.5, H 3.5) по координатам атласа [25]. Одновременно в шейные мышцы вживляли электроды для регистрации миограммы. Депрессивный синдром индуцировали многократными внутрибрюшинными инъекциями МФТП (синтезирован в НИИ фармакологии РАМН) в дозе 20 мг/кг (1 мл/кг) ежедневно в течение 13 дней (группа "МФТП", n = 15). Контролем служили крысы, которым в те же сро-
ки вводили физиологический раствор (ФР) в таком же объеме (группа "ФР", n = 21). Тестирование показателей сна и ЭА проводили еженедельно на энцефалографе "EEG 4314F" ("Nihon Kohden", Япония). Также еженедельно контролировали массу тела. Результаты первого тестирования считали "фоновыми". Регистрировали показатели структуры сна за 4 ч наблюдения в середине дня, по окончании регистрации сна оценивали спектральные показатели ЭА структур мозга в состоянии спокойного бодрствования. Относительную СМ ЭА оценивали в стандартных частотных диапазонах: дельта1 (1-2 Гц), дельта2 (3-4 Гц), тета1 (5-6 Гц), тета2 (7-8 Гц), альфа (9-13 Гц), бета1 (14-20 Гц) и бета2 (21-32 Гц). В качестве индивидуального показателя для каждого животного использовали усредненные значения по 10 реализациям ЭА длительностью по 4 с.
Для оценки изменения состояния животных и изменения электрофизиологических показателей работы их мозга проводили сравнение результатов "фонового" тестирования с тестированием на 3-й неделе эксперимента, после 13 ежедневных инъекций препаратов, что по срокам соответствует времени максимального развития признаков депрессивного состояния у крыс в поведенческих экспериментах [5, 8]. Динамику восстановления состояния животных после отмены препаратов оценивали по сравнению результатов тестирования на пике развития синдрома с результатами тестирования через 2 и через 4 недели после отмены препаратов, что по срокам соответствует раннему и позднему периодам нормализации состояния у крыс в поведенческих экспериментах.
Статистический анализ динамики изменения изученных показателей проводили с помощью дисперсионного анализа с неделей тестирования как повторным измерением (Repeated measures ANOVA) и последующим сравнением средних значений внутри групп по критерию Тьюки, корреляционные зависимости между изменениями параметров сна и изменениями спектральных показателей ЭА оценивали по непараметрическому критерию Спирмена (пакет статистических программ Statistica 6.0).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
В клинике большой депрессии потеря аппетита и/или массы тела относится к характерным симптомам депрессивного расстройства, причем изменения массы тела и аппетита линейно связаны [11]. В модельных эксперимен-
30 20 10 0
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.