РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ, 2014, том 54, № 5, с. 479-481
РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ
УДК [57+61]::539.1.0::616-006::615.849:615.84
УВЕЛИЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕНТГЕНОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПРИ ПОМОЩИ ГАДОЛИНИЙСОДЕРЖАЩЕГО ПРЕПАРАТА
© 2014 г. А. А. Липенгольц1,2,3, *, А. А Черепанов1,2,3, И. Н. Шейно1, В. Н. Кулаков1,4, В. Ф. Хохлов1, В. А. Климанов3, Е. Ю. Григорьева2
Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва 2Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва 3Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ", Москва 4Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва
В опытах на мышах С57В1/6 с трансплантированной аденокарциномой молочной железы Са755 исследовано влияние на терапевтическую эффективность рентгеновского облучения системного введения гадолинийсодержащего препарата Дипентаст®, представляющего собой 0.5 моль/л водный раствор натриевой соли гадопентетата, не обладающего собственной противоопухолевой активностью и тропностью к опухолевым тканям. Опытную и контрольную группы животных облучали в дозе 10 Гр на рентгеновском аппарате с анодным напряжением 200 кВ. Животным опытной группы непосредственно перед облучением вводили по 0.3 мл препарата Дипентаст®. Введение препарата Дипентаст® перед облучением приводило к существенной задержке длительности роста опухоли (12 ± 1 сут против 2 ± 1 сут в контрольной группе) и увеличивало медиану продолжительности жизни до 43 ± 1 сут против 36 ± 1 сут в контрольной группе и вызывало полную ремиссию опухоли у 25 % животных в опытной группе против 0% в контрольной.
Рентгенотерапия, гадолиний, трансплантированные опухоли, злокачественные опухоли, бинарная лучевая терапия.
DOI: 10.7868/S0869803114050087
Применение современной высокоэнергетич-ной фотонной лучевой терапии в лечении радиорезистентных и инфильтративных опухолей осложнено невозможностью обеспечить в опухоли тумороцидную величину поглощенной дозы, не превысив при этом толерантной дозы в нормальных тканях. Одним из путей преодоления данного ограничения является применение специальных препаратов с элементами, имеющими порядковый номер (Z) в таблице Менделеева не менее 53 (I, Gd, Au, Pt и др.). Наибольший интерес для этой цели представляют препараты, содержащие в качестве основной субстанции йодорганические или комплексные соединения, не обладающие собственной физиологической активностью. Наличие указанных элементов в опухолевых тканях в необходимой концентрации приводит к тому, что за счет более вероятного протекания фотоэффекта на тяжелых элементах по сравнению с легкими элементами, составляющих биологическую мягкую ткань, происходит
* Адресат для корреспонденции: 115478 Москва, Каширское ш., 24, ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; e-mail: lipengolts@mail.ru.
локальное увеличение поглощенной дозы в 2— 3 раза по сравнению с областями, не содержащими тяжелого элемента [1]. Таким образом, за счет накопления препарата в опухолевых тканях возможно достижение в мишени тумороцидной величины поглощенной дозы без превышения величины радиотолерантной дозы в окружающих нормальных тканях. Реализация такого подхода возможна только при использовании рентгеновского излучения с максимальной энергией не более 300 кэВ. С целью проверки эффективности данного подхода нами были проведены исследования на мышах с трансплантацией им опухоли Са755 и введением препарата Дипентаст®.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКА
В экспериментах были использованы мыши самки линии С57В1/6 c массой тела 20—22 г, которым трансплантировали аденокарциному молочной железы Ca755. Культура клеток аденокарци-номы Са755 была получена из банка опухолевых культур РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Опухоль трансплантировали путем введения подкожно в правое
480
ЛИПЕНГОЛЬЦ и др.
о £ ю
О
12000 10000 8000 6000 4000 2000 0
-и- Контроль ■ 10 Гр ^ 10 Гр + аа
5 10 15 20 25 Сроки после облучения, сут
100
30
й 3
тн о
<ч
и
*
й
3
<ч
и
*
я
л о
4
80
60
40
20
Контроль . 10 Гр * 10 Гр + аа
Ж А
А -А
а
* ж 3
1
2
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сроки после перевивки, сут
Рис. 1. Кривые динамики роста опухоли: 1 — необлу-ченная контрольная группа, 2 — облученная контрольная группа, 3 — опытная группа.
Рис. 2. Кривые выживаемости для: 1 — необлученной контрольной группы, 2 — облученной контрольной группы, 3 — опытной группы.
0
5
0
заднее бедро по 2 млн опухолевых клеток. Из животных с трансплантированными опухолями составили три группы по 16 особей в каждой: необ-лученная контрольная группа, облученная контрольная группа и опытная группа. Облучение опытной и облученной контрольной групп производили на рентгеновской установке с анодным напряжением 200 кВ и алюминиевым фильтром толщиной 1 мм, обеспечивающими мощность дозы 1.3 Гр/мин. Опытной группе непосредственно перед облучением вводили внутрибрюшинно 0.3 мл препарата Дипентаст®. Препарат Дипен-таст® представляет собой 0.5 моль/л водный раствор натриевой соли гадопентетата с содержанием гадолиния 78.618 мг/мл. Данный препарат является функциональным аналогом препарата Магневист®, не обладающим собственной противоопухолевой активностью и тропностью к опухолевым тканям [2].
Динамику роста опухоли оценивали путем измерения геометрических размеров опухоли в трех взаимоперпендикулярных направлениях с последующим расчетом объема опухоли по формуле объема эллипсоида:
V = - , 6
где d1, d3 — геометрические размеры опухоли в трех взаимоперпендикулярных направлениях
РЕЗУЛЬТАТЫ
Динамика роста опухолей у опытной и двух контрольных групп представлена на рис. 1.
По полученным кривым роста опухоли видно, что введение мышам перед облучением препарата Дипентаст® приводило к задержке роста опухоли на 12 ± 1 сут, в то время как в обеих контрольных группах задержка роста опухоли практически отсутствовала, и наблюдалось лишь незначительное замедление скорости роста у облученной контрольной группы в течение двух первых суток.
По данным выживаемости животных во всех трех группах были построены кривые выживаемости (рис. 2).
Медиана продолжительности жизни для необ-лученной контрольной группы составила 22 ± 1 сут, для облученной контрольной группы — 36 ± 1 сут и для опытной группы — 44 ± 1 сут. У 25 ± 1% животных в опытной группе наблюдалось полное исчезновение опухоли (отсутствие опухоли в течение более 90 сут), тогда как максимальная продолжительность жизни в необлученной и облученной контрольных группах составила соответственно лишь 29 и 43 сут.
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные результаты наглядно показывают существенное увеличение эффективности воздействия рентгеновского излучения при лечении злокачественных новообразований за счет применения препаратов, содержащих рентгенопо-глощающий элемент Оё. Разработка и внедрение данной технологии в клиническую практику способны существенно повысить эффективность и сделать более доступной дистанционную лучевую терапию некоторых видов поверхностных опухо-
РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ том 54 № 5 2014
УВЕЛИЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕНТГЕНОТЕРАПИИ
481
лей. В большинстве более ранних работ [3—5] введение препаратов, содержащих рентгенопогло-щающий элемент, осуществлялось интратумо-рально, что нежелательно в медицинской практике. В данной работе впервые была показана возможность повышения эффективности рентгенотерапии за счет системного введения препарата с гадолинием. До настоящего времени единственными успешными примерами использования рентгенотерапии с системным введением препарата с рентгенопоглощающим элементом были исследования эффективности рентгенотерапии опухолей мозга [6, 7]. При опухолях мозга накопление неопухолеспецифичного препарата происходит за счет нарушения гематоэн-цефалического барьера [8]. Однако воздействие на опухоли мозга рентгеновским излучением достаточно затруднено в связи с его существенным ослаблением костями черепа и тканями мозга и требует специального кругового облучения [9]. Результаты, полученные в настоящей работе, показывают, что развитая кровеносная сеть в некоторых видах опухолей способна обеспечить накопление достаточного количество рентгенопо-глощающего элемента для значительного увеличения терапевтического эффекта рентгенотерапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Sheino I.N. Dose-supplementary Therapy of Malignant Tumors // Advances in Neutron Capture Therapy 2006: Proc. of ICNCT-12 / Eds Y Nakagawa, T. Koba-
yashi and H. Fukuda. Kagawa: ISNCT, 2006. P. 531— 534.
2. СвиридовН.К., СергеевП.В., Панов В.О. и др. Изучение действия магнитно-резонансных контрастных средств и их субстанций на спин-решеточную релаксацию протонов ретикулосаркомы-45 крыс ex vivo и ее визуализация in vivo // Вопр. онкологии. 1999. Т. 45. № 2. С. 167.
3. Santos R., Callisen H., Winter J. et al. Radiation dose enhancement in tumors with iodine // Med. Phys. 1983. V 10. Iss. 1. P. 75-78.
4. Даренская Н.Г., Добрынина О.А., Насонова Т.А. и др. Оценка эффективности фотон-захватной терапии экспериментальных опухолей // Мед. радиология и радиац. безопасность. 2006. Т. 51. № 4. С. 5-11.
5. Kulakov V., Grigirjeva E., Koldaeva E. et al. Binary Radiotherapy of Melanoma-Russian Research Results // Adv. Cancer Ther. / Ed. Hala Gali-Muhtasib. Rijeka: InTech, 2011. P. 123-144.
6. Norman A., Ingram M., Skillen R.G. et al. X-Ray Phototherapy for Canine Brain Masses // Radiat. Oncol. Invest. 1997. V. 5. P. 8-14.
7. Rose J.H., Norman A., Ingram M. et al. First radiotherapy of human metastatic brain tumors delivered by a computerized tomography scanner (CTRx) // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.1999. V. 45. № 5. P. 11271132.
8. Iwamoto K.S., Cochran S. T., Winter J. et al. Radiation Dose Enhancement therapy with iodine in rabbit VX-2 brain tumors // Radiother. Oncol. 1987. V. 8. P. 161170.
9. Mesa A.V., Norman A., Solberg T.D. et al. Dose distributions using kilovoltage x-rays and dose enhancement from iodine contrast agents // Phys. Med. Biol. 1999. V. 44. P. 1955-1968.
Поступила в редакцию 27.01.2014
Increase of X-Ray Radiotherapy Antineoplastic Efficacy by Use of a Gadoliniu
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.