УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2014, том 45, № 3, с. 45-56
УДК 612.017.1+612.8
ВКЛАД ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В МЕХАНИЗМЫ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ
© 2014 г. Е. Л. Альперина
"НИИ физиологии и фундаментальной медицины СО РАМН", Новосибирск
В обзоре рассмотрена функциональная организация дофаминергической (ДАергической) системы мозга - обмен ДА, нейроанатомия восходящих ДАергических путей, типы и свойства ДА рецепторов. Представлены данные о вкладе ДАергической системы, включая ее нигростриатные и мезолимбические отделы, в механизмы активации иммунитета. Продемонстрировано участие в обеспечении иммуностимулирующего влияния ДАергической системы ДА Б1- и Д2-рецепторов, а также пути реализации и клеточные механизмы ДАергической иммуномодуляции.
Ключевые слова: дофамин, дофаминергические системы мозга, дофаминовые и Б2- рецепторы, нейроиммуномодуляция.
1. ДОФАМИН (ДА), ДАЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
1.1. Обмен ДА. ДА относится к основным ней-ромедиаторам головного мозга. С момента появления более чем 50 лет тому назад представления о том, что ДА является не только непосредственным предшественником норадреналина и адреналина, а обладает самостоятельной регуляторной активностью в центральной нервной системе (ЦНС), он остается одним из наиболее интенсивно изучаемых моноаминергических нейротранс-миттеров [34, 40, 44, 64, 84].
Это обусловлено участием ДАергической системы в регуляции многих жизненно важных физиологических функций - двигательной активности, эмоционального поведения, обучения и памяти, нейроэндокринной секреции [5, 6, 26, 28, 33, 41, 51, 59, 64, 75, 82, 84, 90], а также ней-роиммуномодуляции [1, 11, 12, 17, 18, 20, 21, 32, 47, 50, 62, 86, 95].
Нарушение ДАергической нейропередачи приводит к тяжелым нервно-психическим расстройствам, таким как шизофрения, депрессия, болезнь Паркинсона, некоторые формы аддикций, что является одной из основных причин интенсивного интереса к ДА и его рецепторам [10, 24, 26, 28, 41, 53, 59, 64, 72, 87, 89, 90].
Синтез ДА происходит главным образом в нервной системе (центральной и периферической), а также в мозговом веществе надпочечников. Первый этап биосинтеза ДА начинается с гидроксили-рования аминокислоты-предшественника Х-тиро-
зина с помощью фермента тирозингидроксилазы в Х-диоксифенилаланин (Х-ДОФА), который затем катализируется декарбоксилазой ароматических Х-аминокислот в ДА. Вновь синтезированный ДА депонируется в везикулы и затем поступает в си-наптическую щель. Освобожденный из нервных терминалей ДА участвует в передаче нервного импульса, воздействуя на соответствующий рецептор на постсинаптической мембране. Другая часть медиатора инактивируется путем обратного захвата с помощью ДА транспортера, локализованного на пресинаптической мембране, или подвергается деградации. Внутриклеточный ДА расщепляется с помощью МАО и, далее, альде-гиддегидрогеназы до 3,4-диоксифенилуксусной кислоты. Внеклеточный (экстрацелюллярный) ДА под воздействием катехол-О-метилтрансфе-разы превращается в 3-метокситирамин, в то время как МАО расщепляет его до гомованилиновой кислоты [6, 26, 28, 55, 60, 83].
1.2. Нейроанатомия восходящих ДАергических систем. Полифункциональность ДА-ергической системы во многом обусловлена ее широким распространением в структурах мозга. Среди ДАергических путей обычно выделяют 4 основные системы: нигростриатную, мезолим-бическую, мезокортикальную и тубероинфунди-булярную [5, 6, 26, 28, 44, 60, 64, 84].
Нигростриатная система формируется нейронами групп А9, локализованными в среднем мозге, в компактной зоне черной субстанции, и заканчивается в полосатом теле. Она содержит около 80% ДА головного мозга и является частью
двигательной системы. Так как повреждения в этой системе вызывают болезнь Паркинсона, она привлекает особое внимание исследователей [5, 6, 10, 84].
Мезолимбическая система, включающая в себя структуры лимбической системы, иннервируется терминалями нейронов группы А10, локализованными в среднем мозге, в вентральной тегмен-тальной области и частично нейронами группы А8. Дисфункция мезолимбической ДА системы приводит к нарушениям когнитивных функций, психическим и эмоциональным расстройствам, таким как реактивные психозы, шизофрения, депрессия [6, 26, 28, 51, 84].
Тубероинфундибулярная ДА система посылает свои аксоны в нейрогипофизарный комплекс и промежуточную часть аденогипофиза из нейронов аркуатных ядер (группа А12), исключительно важна для нейроэндокринной регуляции [6, 26, 28, 35, 57, 84].
Различают также перивентрикулярную и ин-цертогипоталамическую ДАергические системы, формирующиеся в нейронных группах А11, А13 и А14, которые имеют проекции в дорзальную и переднюю гипоталамическую области и участвуют в нейроэндокринной регуляции [26, 42, 69, 84].
1.3. ДА рецепторы. Помимо наличия множественных проекций в структурах мозга, физиологические эффекты ДА обеспечиваются различными типами рецепторов, которые, как и другие нейромедиаторные рецепторы, играют ключевую роль при переносе нервного импульса, являются центрами регуляторных процессов и происходящих при нервно-психических заболеваниях изменений. Поскольку эти рецепторы являются мишенью для действия многих нейрофармаколо-гических препаратов, они представляют и большой практический интерес [6, 26, 33, 82, 87, 89, 90-92].
Освобождаемый из пресинаптических терми-налей ДА активирует ДАчувствительные рецепторы, которые относятся к рецепторам, сопряженным с регуляторными G-белками, но отличаются по действию на фермент аденилатциклазу и связыванию с селективными лигандами. В настоящее время на основе фармакологических, структурных и биохимических свойств ДА рецепторы делятся на 2 основные группы - _Огподобные (Dr, Д5-подтипы) и ^-подобные (D2-, D3-, ^-подтипы) [6, 26, 33, 72, 82, 90, 92].
В отношении D1-рецепторов известно, что они активируют аденилатциклазу через G-белки семейства Gas/olf, а гомологичность их D1- и D5-под-типов составляет в среднем 80% [6, 33, 72, 82].
Для ^-рецепторов характерна преимущественно постсинаптическая локализация. Они более широко распределены в мозге, чем рецепторы Д2-типа. Их высокая плотность обнаруживается в нигростриатных, мезолимбических и мезокортикальных областях, таких как полосатое тело, черная субстанция, прилежащее ядро, миндалевидный комплекс, фронтальная кора, а более низкий уровень экспрессии - в гиппокам-пе, мозжечке, таламической и гипоталамической областях. Д5-рецепторы в большинстве структур мозга содержатся в незначительных количествах [6, 33, 72, 82].
^-рецепторы участвуют в контроле двигательной активности, координации и инициации движений, в проявлении поведенческой сенсити-зации, наблюдаемой при повторных инъекциях амфетамина или апоморфина [6, 33, 72, 82].
В отличие от ^-рецепторов, Д2-рецепторы подавляют активность циклического аминомо-нофосфата с участием ингибиторного С-белка -Gai/o, при этом гомологичность В2- и ^-подтипов составляет 75%, а В2 и В4 - 53% .
Д2-рецепторы сконцентрированы в областях, имеющих наиболее плотную иннервацию, - в полосатом теле, прилежащем ядре, обонятельных бугорках. Их уровень также высок в черной субстанции, вентральной тегментальной покрышке, миндалевидном комплексе, гипоталамусе и гиппокампе [6, 33, 72, 82]. -02-ре-цепторы могут локализоваться как пре-, так и постсинаптически на нейронах или ДАергиче-ских нервных терминалях. В некоторых структурах (дорзальный стриатум, фронтальная кора) показана их коэкспрессия с ^-рецепторами [61, 80, 101].
Д2-рецепторы, так же как и Дгрецепторы, участвуют в регуляции различных физиологических функций (локомоторная активность, механизмы подкрепления, обучение и память) [6, 26, 33, 42, 64, 72, 90, 92]. Кроме того, они играют важную роль в механизмах развития шизофрении и являются местом действия большинства эффективных антипсихотических средств, а также некоторых препаратов, оказывающих терапевтический эффект при лечении болезни Паркинсона [6, 26, 33, 42, 82, 87, 90-92].
Функциональные и фармакологические свойства ДА В3- и ^-рецепторов, плотность которых в мозговых структурах существенно ниже, чем у Д2-рецепторов, стали интенсивно изучаться также в связи с их возможным участием в патогенезе психических и неврологических заболеваний, включая шизофрению [6, 33, 72, 90-92].
2. РОЛЬ ДАЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В НЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИИ
Известно, что заболевания, основой которых являются изменения функционального состояния ДАергической системы мозга и относящихся к ней рецепторов (шизофрения, болезнь Паркин-сона, депрессия), сопровождаются глубокими нарушениями иммунитета, вносящими существенный вклад в механизмы развития этих патологий [7, 8, 18, 24, 27, 38, 43, 85].
В настоящее время получены экспериментальные доказательства участия в иммуномодуляции не только ДА ЦНС [1, 3, 11, 12, 18-20, 32, 46, 47, 49, 62, 86, 96], но и ДА, синтезируемого в самой иммунной системе [65, 68, 70, 73, 86, 95, 99].
Иммунокомпетентные органы богато иннерви-рованы симпатическими нервами, содержащими большие количества ДА [68, 70, 86, 95]. Более того, различные субпопуляции лимфоцитов продуцируют ДА и экспрессируют практически все из известных к настоящему времени типы ДА рецепторов [65, 68, 73, 86, 95].
Способность эндогенного ДА, а также агони-стов и антагонистов его рецепторов, присутствующих на клетках иммунной системы, оказывать влияние на процессы клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза, миграционные свойства лимфоцитов, продукцию цитокинов и, как следствие, на развитие иммунопатологических процессов, характерных для шизофрении, болезни Паркинсона и др., отражены в большом числе публикаций [68, 70, 73, 86, 95, 99].
Задачей настоящего обзора является рассмотрение роли центральной ДАергической системы в модуляции иммунной функции.
Большинство существующих данных свидетельствует об участии данной системы в механизмах иммуностимуляции [1, 11-13, 20, 21, 32, 46, 47, 50, 74, 76, 96].
2.1. Изменение иммунологических показателей в условиях повышения
или подавления активности центральной ДАергической системы
2.1.1. Участие ДАергических структур мозга в иммуномодуляции. Показано, что активация имму
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.